فهم البروتين التفاعلي C: علامة خطر مقابل سبب في أمراض القلب

انتقل إلى القسم

• البروتين التفاعلي C كعلامة خطر وليس سبباً
• عيوب الأبحاث المبكرة حول البروتين التفاعلي C
• الأدلة الجينية ضد العلاقة السببية
• الدور البيولوجي الحقيقي للبروتين التفاعلي C
• البروتين التفاعلي C يزيد من تلف النوبة القلبية
• الاستهداف العلاجي وتطوير الأدوية
• النص الكامل

البروتين التفاعلي C كعلامة خطر وليس سبباً

يقدم الدكتور مارك بيبس، طبيب مختص، تمييزاً حاسماً بين علامة الخطر وعامل الخطر في أمراض القلب والأوعية الدموية. فالعامل الخطر، مثل الكوليسترول، يساهم مباشرة في عملية المرض. خفض الكوليسترول يحمي من تصلب الشرايين. في المقابل، البروتين التفاعلي C هو مجرد علامة خطر ذات دلالة متواضعة. يؤكد الدكتور مارك بيبس أن هذا التمييز يمثل قضية علمية جادة، وليس مجرد دلالات لغوية. أدى الخلط بين الارتباط والسببية إلى سوء فهم واسع النطاق لدور البروتين التفاعلي C في صحة القلب.

عيوب الأبحاث المبكرة حول البروتين التفاعلي C

يشرح الدكتور مارك بيبس كيف أنتجت الدراسات الوبائية الأولية نتائج مضللة. شملت هذه التجارب آلاف الأشخاص ولكن كان عدد حالات النوبات القلبية الفعلية فيها قليلاً جداً. سمح ذلك بشذوذ إحصائي اقترح ارتباطاً مرتفعاً بشكل لا يصدق بين المستوى الأساسي للبروتين التفاعلي C والنوبات القلبية المستقبلية. عندما توسع البحث ليشمل مئات الآلاف من المشاركين في التحليلات التلوية، تبين أن الارتباط أضعف بكثير. يلاحظ الدكتور مارك بيبس أن ارتباطات ضعيفة مماثلة توجد مع علامات التهابية أخرى مثل الألبومين المنخفض أو سرعة الترسيب، مما يشير إلى عدم وجود خصوصية للبروتين التفاعلي C.

نشأ المزيد من الارتباك من تجارب معملية معيبة. كان البروتين التفاعلي C المورد تجارياً غالباً غير نقي وملوثاً بالليبوبوليساكاريد البكتيري، وهو عامل محفز قوي للالتهاب. عند تطبيق هذا البروتين التفاعلي C الملوث على الخلايا، تسبب في استجابة التهابية قوية. نسب الباحثون هذا التأثير خطأً إلى البروتين التفاعلي C نفسه. يناقش الدكتور أنطون تيتوف هذه النتائج مع الدكتور بيبس، الذي يسلط الضوء على أهمية الكواشف النقية في البحث الطبي.

الأدلة الجينية ضد العلاقة السببية

تأتي الأدلة الأكثر حسمًا ضد تسبب البروتين التفاعلي C في أمراض القلب من علم الأوبئة الجيني، وتحديداً التعيين العشوائي المندلي. يصف الدكتور مارك بيبس كيف تتحكم جينات معينة في المستوى الأساسي للبروتين التفاعلي C لدى الفرد. بعض الأشخاص لديهم بشكل طبيعي بروتين تفاعلي C منخفض حول 0.1 ملغم/لتر، بينما لدى آخرين مستوى أساسي قريب من 5 ملغم/لتر. إذا كان البروتين التفاعلي C عاملاً سببياً، لكان الأشخاص ذوو الجينات المسؤولة عن ارتفاع البروتين التفاعلي C لديهم معدل أعلى بكثير من أمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك، تظهر الدراسات الجينية الكبيرة عدم وجود أي علاقة على الإطلاق بين هذه الجينات المتحكمة في البروتين التفاعلي C وخطر النوبات القلبية أو السكتات الدماغية. وهذا يقدم دليلاً قاطعاً على أن البروتين التفاعلي C لا يسبب أحداث القلب والأوعية الدموية.

الدور البيولوجي الحقيقي للبروتين التفاعلي C

يُوضح الدكتور مارك بيبس الوظيفة البيولوجية الفعلية للبروتين التفاعلي C. البروتين التفاعلي C هو بروتين رابط، وثيق الصلة بمكون الأميلويد P المصلي (SAP). يتعرف ويرتبط ببقايا الفوسفوكولين المعرضة على أغشية الخلايا الميتة أو التالفة. هذا الارتباط ينشط نظام المتممة، وهو جزء من الجهاز المناعي المسؤول عن إزالة الحطام الخلوي ومسببات الأمراض. بهذه الصفة، يعمل البروتين التفاعلي C كزبال مفيد، يساعد الجسم في التنظيف بعد الإصابة أو موت الخلايا. هذه العملية هي جزء طبيعي من آليات الدفاع وإصلاح الجسم.

البروتين التفاعلي C يزيد من تلف النوبة القلبية

على الرغم من دوره المفيد في إزالة الحطام، اكتشف الدكتور مارك بيبس وفريقه اكتشافاً محورياً في عام 1999. في سياق حدث حاد مثل النوبة القلبية، يصبح نشاط البروتين التفاعلي C ضاراً. أثناء احتشاء عضلة القلب، يتسبب الشريان التاجي المسدود في موت خلايا عضلة القلب بسبب نقص الأكسجين. يرتبط البروتين التفاعلي C بهذه الخلايا المحتضرة وينشط نظام المتممة. هذا التنشيط يضخم الاستجابة الالتهابية بشكل كبير، مما يزيد بشكل كبير من حجم الاحتشاء والضرر الناتج. قام فريق الدكتور بيبس بالتحقق من هذه الآلية في النماذج الحيوانية، حيث أظهر أن ضخ البروتين التفاعلي C البشري في فئران مصابة بنوبات قلبية محفزة جعل الضرر أسوأ بكثير بطريقة تعتمد على المتممة.

الاستهداف العلاجي وتطوير الأدوية

هذا الاكتشاف أكد البروتين التفاعلي C كهدف علاجي واعد للحالات الحادة. يشرح الدكتور مارك بيبس أن فريقه شرع في تطوير دواء يمكنه منع البروتين التفاعلي C من الارتباط بالخلايا التالفة. كان الهدف هو تقليل الضرر بوساطة المتممة أثناء النوبة القلبية أو السكتة الدماغية. نجحوا في إنشاء عائلة من المركبات المرشحة التي عملت بفعالية كبيرة في النماذج الحيوانية. صُممت هذه الأدوية للتسريب الوريدي، مما يجعلها مناسبة للمرضى المقيمين في المستشفى الذين يعانون من أحداث حادة.

ومع ذلك، فإن رحلة تطوير الأدوية صعبة بشكل معروف. يناقش الدكتور أنطون تيتوف والدكتور بيبس التحديات الهائلة. كانت المركبات الأولية صعبة التنقية للغاية على النطاق الكبير المطلوب للتصنيع الدوائي. أوقف هذا تطورها. يلاحظ الدكتور مارك بيبس أن فريقه الآن منغمس بعمق في عملية محاولة اختراع جزيئات جديدة أكثر قابلية للتطوير يمكنها تحقيق نفس التأثير العلاجي - منع البروتين التفاعلي C للحد من تلف الأنسجة - ولكن يمكن تصنيعها كأدوية مستقرة وفعالة من حيث التكلفة.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب مختص: هل البروتين التفاعلي C [C-Reactive Protein] هو "عامل خطر" لأمراض القلب؟

الدكتور مارك بيبس، طبيب مختص: البروتين التفاعلي C هو بالفعل علامة خطر ذات دلالة متواضعة لأمراض القلب والأوعية الدموية. ولكن تم المبالغة في هذه القصة بشكل كبير. بدأ الناس يتحدثون عن البروتين التفاعلي C كـ "عامل خطر". "عامل الخطر" هو شيء يساهم بالفعل في المرض. الكوليسترول هو عامل خطر. نعلم أن الكوليسترول يسبب تصلب الشرايين. إذا كان لديك الكثير من الكوليسترول، فستصاب بتصلب الشرايين. تخفض الكوليسترول، فتحمي نفسك من تصلب الشرايين.

مرة أخرى، التلاعب بالكلمات! إنه ليس مجرد تلاعب بالكلمات. إنه أيضاً خطأ علمي جسيم: الخلط بين الارتباط والسببية. أجرى الناس تجارب سريرية وبائية بدت كبيرة لأنها شملت آلاف الأشخاص. لكن عدد الأحداث، عدد النوبات القلبية فيها، على سبيل المثال، كان قليلاً جداً.

الآن، لا يهم إذا كان لديك 10,000 شخص في تجربة سريرية. إذا كان لديك مائة نوبة قلبية فقط في تجربة سريرية، فيمكنك تقسيمهم إلى خماسيات حسب مستوى البروتين التفاعلي C لديهم قبل عام أو 10 سنوات. يمكنك الحصول على جميع أنواع النتائج الغريبة.

اقترحت النتائج الوبائية الأصلية ارتباطاً مرتفعاً بشكل خيالي، لا يصدق، بين ارتفاع المستوى الأساسي للبروتين التفاعلي C وخطر إصابة المريض بنوبة قلبية لاحقاً. ولكن بعد ذلك توسعت الأبحاث الوبائية إلى نطاق وبائي مناسب. تم فحص مئات الآلاف من الأشخاص. أجريت تحليلات تلوية أو تجارب سريرية كبيرة جداً على البروتين التفاعلي C والنوبات القلبية. اتضح أن الارتباط كان أضعف بكثير. لا يزال موجوداً، لكنه متواضع جداً.

كل ما يعنيه حقاً ليس كثيراً. تجد نفس الارتباط مع العديد من علامات الالتهاب الأخرى. إنه ليس شيئاً محدداً للبروتين التفاعلي C. تجد ارتباطاً منخفضاً مع انخفاض الألبومين؛ عندما يرتفع البروتين التفاعلي C، ينخفض الألبومين. سرعة الترسيب [ESR]، أو السيتوكينات، جميع أنواع الأشياء مثل ذلك.

لذلك كان هذا خلطاً كاملاً، خلطاً خاطئاً بين الارتباط والسببية. تفاقم لأن الناس أجروا تجارب معملية باستخدام البروتين التفاعلي C المورد تجارياً. كان البروتين التفاعلي C غير نقي. كان ملوثاً بالليبوبوليساكاريد البكتيري، وهو محفز قوي للالتهاب. وضعوا ذلك على الخلايا وذهلت الخلايا. قال الباحثون "هذا هو البروتين التفاعلي C يسبب تصلب الشرايين!".

حتى أنهم أجروا تجارب داخل الجسم حيث قاموا بضخ هذه المادة القذرة في الناس. حصلوا على الكثير من الالتهاب. الجسم لديه استجابة قوية للسكريات البكتيرية. نعم، ادعي أن البروتين التفاعلي C محفز للالتهاب. اتضح أن البروتين التفاعلي C ليس محفزاً للالتهاب.

في النهاية كنا قلقين للغاية من هذه التقارير. لم نتمكن من إعادة إنتاجها في المختبر أو في النماذج الحيوانية. صنعنا بروتين تفاعلي C بشري من درجة دوائية من دم المتبرعين البشريين. كانت عملية شاقة جداً ومكلفة للغاية. قمنا بضخ البروتين التفاعلي C في متطوعين أصحاء. خمن ماذا حدث لهم؟ لا شيء على الإطلاق!

أظهرنا أن البروتين التفاعلي C ليس محفزاً للالتهاب إذا كنت بصحة جيدة. القصة الكاملة للبروتين التفاعلي C كعلامة خطر لتصلب الشرايين ولمخاطر القلب والأوعية الدموية خاطئة. لقد تبخرت.

المسمار الأخير في النعش كان ما يسمى "علم الأوبئة الجيني" أو التعيين العشوائي المندلي. أحياناً تجد الجينات التي ترمز لمستويات مختلفة من البروتين التفاعلي C [CRP] في الأساسي أو استجابات الطور الحاد المختلفة. هناك مثل هذه الجينات. هناك تعدد أشكال مختلفة في السكان البشريين. بعض الناس لديهم جينات تمنحهم مستوى أساسي منخفض من البروتين التفاعلي C، 0.1 ملغم لكل لتر. آخرون لديهم مستوى أساسي للبروتين التفاعلي C يبلغ 5 ملغم لكل لتر. أحياناً يكون لديهم استجابة طور حاد؛ وبناءً على ذلك يرتفع أحدهم أكثر من الآخر.

تخيل الآن أن البروتين التفاعلي C كان يسبب أمراض القلب والأوعية الدموية. عندها كان الأشخاص الذين لديهم الجينات المشفرة للمزيد من البروتين التفاعلي C سيكون لديهم المزيد من أمراض القلب والأوعية الدموية. الأشخاص ذوو المستويات المنخفضة من البروتين التفاعلي C سيكون لديهم أمراض قلبية وأوعية دموية أقل. اتضح أنه لا توجد علاقة بين البروتين التفاعلي C وأمراض القلب. الجينات التي تتحكم في إنتاج البروتين التفاعلي C وما إذا كنت تصاب بنوبات قلبية أو سكتات دماغية - لا توجد علاقة. "لا" على الإطلاق.

لا يهم ما وجده الناس في التجارب المعملية. يمكنهم الجدال حول التجارب، عمليات الضخ وما إلى ذلك. من الواضح بشكل قاطع أن البروتين التفاعلي C لا يسبب النوبات القلبية والسكتات الدماغية.

هذا جانب من القصة. الجانب الآخر من القصة هو أن البروتين التفاعلي C هو بروتين رابط. البروتين التفاعلي C مرتبط ارتباطاً وثيقاً بـ SAP، الذي تحدثنا عنه فيما يتعلق بالداء النشواني. يرتبط SAP بألياف الأميلويد. ما الذي يرتبط به البروتين التفاعلي C؟ يرتبط البروتين التفاعلي C بالخلايا الميتة أو التالفة. يتعرف على بقايا الفوسفوكولين.

هذه البقايا الكيميائية موجودة في كل مكان في الأغشية البلازمية، الدهون الفوسفورية. تتعرض هذه البقايا عندما تكون الخلايا مريضة أو تحتضر أو ميتة. يرتبط البروتين التفاعلي C بالخلايا الميتة والمحتضرة. البروتين التفاعلي C البشري ينشط أيضاً نظام بروتين في الدم يسمى نظام المتممة. هذا هو نظام محفز للالتهاب ودفاع عن المضيف. يستخدمه الجسم للتخلص من البكتيريا وتنظيف الحطام.

نستخدمه في علاجنا للداء النشواني للتخلص من رواسب الأميلويد. الجسم المضاد ينشط المتممة؛ هذا ما يتخلص من رواسب الأميلويد. الجسم يستخدم البروتين التفاعلي C للارتباط بالخلايا الميتة لتنشيط المتممة. هذا يساعد في التخلص من الخلايا الميتة.

لكننا أظهرنا أولاً في عام 1999 - كان الكثير من الناس "يشيرون" إلى هذا، يقومون بـ "ملاحظات"، "يقترحونه" - أجرينا أول تجارب حاسمة. أظهرنا أن البروتين التفاعلي C يجعل الضرر في النوبة القلبية أسوأ مما سيكون عليه لولا ذلك.

خلال النوبة القلبية، يحدث انسداد في الشريان التاجي. لا يصل الدم الشرياني إلى جزء من عضلة القلب. تموت الخلايا بسبب نقص الأكسجين. تموت قطعة من عضلة القلب. إذا أضفت البروتين التفاعلي سي البشري في تجربة مماثلة على الجرذان، فإن البروتين التفاعلي سي البشري ينشط المتممة في الجرذان. وهذا يزيد بشكل كبير من حجم الاحتشاء. هذا يعتمد على المتممة. نحن نعرف الآلية؛ فقد أظهرنا جميع الجزيئات المشاركة.

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب: هذا تأكيد على أن البروتين التفاعلي سي هو هدف علاجي.

الدكتور مارك بيبس، طبيب: لأنه يمكنك النظر إلى أي شخص مات بسبب نوبة قلبية. ستجد دائمًا البروتين التفاعلي سي والمتممة داخل وحول منطقة الاحتشاء. توجد العضلة الميتة هناك. والبروتين التفاعلي سي موجود دائمًا. هذه هي الجزيئات التي تزيد الأمور سوءًا. لقد شرعنا في صنع دواء يمنع ارتباط البروتين التفاعلي سي هناك.

لقد أظهرنا الشيء نفسه في نموذج الجلطة الدماغية لدى الجرذان. يمكننا جعل الجلطات الدماغية في الجرذان أكبر بإضافة البروتين التفاعلي سي البشري. شرعنا في صنع جزيئات تمنع ارتباط البروتين التفاعلي سي بالخلايا الميتة والمتضررة. مثل هذه الأدوية يمكن أن تقلل الضرر في النوبة القلبية. لقد صنعنا مرشحًا ناجحًا لعائلة من المركبات.

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب: هذا في النموذج الحيواني عمل بشكل جيد جدًا.

الدكتور مارك بيبس، طبيب: لكنها تبين أنها غير قابلة للتطوير كأدوية، على الأقل حتى الآن. لقد تحدثنا سابقًا عن رحلة كابوس تطوير الأدوية. إنها حقًا رحلة كابوس. لا يوجد شيء يفعله الجنس البشري أصعب وأبطأ وأكثر تكلفة من محاولة تطوير دواء جديد. يمكن أن يستغرق عقودًا ويكلف مليارات الجنيهات. لذا فهي رحلة كابوس لا توصف.

هذه الجزيئات بالذات بدت مواتية جدًا على الأقل للاستخدام كأدوية وريدية. لم يكن من الممكن تناولها عن طريق الفم ولكن يمكن حقنها في الوريد. هذا جيد إذا كان لديك مريض في المستشفى مصاب بنوبة قلبية، أو جلطة دماغية، أو حروق، على سبيل المثال، حيث يساهم البروتين التفاعلي سي أيضًا في الضرر، أو الصدمة، وأشياء أخرى. لكن كان من الصعب جدًا تنقيتها على النطاق الذي سيكون ضروريًا لتطوير الدواء.

الدكتور أنطون تيتوف، طبيب: توقف تطوير تلك الجزيئات.

الدكتور مارك بيبس، طبيب: نحن نحاول حاليًا، بصعوبة كبيرة، ابتكار جزيئات أخرى ستفعل الشيء نفسه. ستكون هذه مواد صلبة جيدة يمكن صنعها بكميات كبيرة بتكلفة مقبولة. نحن في عمق تطوير هذه الأدوية. ربما يريد أحدهم أن يأتي ويعطينا بضعة ملايين من الجنيهات لمساعدة هذه الرحلة. سيكون ذلك مقبولًا بامتنان كبير!