خمس سنوات من علاج التصلب المتعدد الناكس بالمادة الفعالة أوكرليزوماب: الفوائد والسلامة على المدى الطويل

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا البحث
• تصميم الدراسة والمنهجية
• خصائص المرضى والمشاركة
• النتائج السريرية: معدلات النكس والتغير في درجة الإعاقة
• نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: نشاط الآفات الدماغية والتغيرات الحجمية
• ملف السلامة على مدى 5 سنوات
• دلالات هذه النتائج على المرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا البحث

التصلب المتعدد (MS) هو حالة عصبية مزمنة يهاجم فيها الجهاز المناعي الغلاف الواقي للألياف العصبية. يتضمن التصلب المتعدد الناكس (RMS) فترات من أعراض جديدة أو متدهورة تليها فترات من التحسن. أوكرليزوماب هو علاج موجه يستنفد خلايا بي (نوع من الخلايا المناعية) التي يُعتقد أنها تلعب دوراً رئيسياً في تطور التصلب المتعدد.

تابع هذا البحث المرضى لمدة خمس سنوات لفهم الفوائد والسلامة طويلة المدى للعلاج بأوكريلوزوماب. قارنت الدراسة بين المرضى الذين بدأوا العلاج بأوكريلوزوماب مبكراً وأولئك الذين انتقلوا من علاج الإنترفيرون بعد عامين. إن فهم النتائج طويلة المدى أمر بالغ الأهمية للمرضى الذين يتخذون قرارات علاجية قد تؤثر على جودة حياتهم لسنوات قادمة.

تصميم الدراسة والمنهجية

جمعت الدراسة بيانات من تجربتين سريريتين متطابقتين من المرحلة الثالثة تسميان OPERA I وOPERA II. كانت هذه دراسات عشوائية مزدوجة التعمية، مما يعني أنه لم يكن المرضى ولا الباحثون يعرفون من تلقى أي علاج خلال المرحلة الأولية. بعد فترة السنتين الخاضعة للتحكم الأولية، دخل المرضى في مرحلة تمديد مفتوحة التسمية لمدة 3 سنوات حيث تلقى جميع المشاركين أوكرليزوماب.

تلقى المرضى إما أوكرليزوماب (600 مغ عن طريق التسريب كل 24 أسبوعاً) أو إنترفيرون بيتا-1أ (44 ميكروغرام ثلاث مرات أسبوعياً) خلال السنتين الأوليين. أولئك الذين انتقلوا من الإنترفيرون إلى أوكرليزوماب في بداية مرحلة التمديد تلقوا جرعتهم الأولى على شكل تسريبين من 300 مغ بفاصل أسبوعين. تتبع الباحثون نتائج متعددة تشمل:

• معدل النكس السنوي (عدد حالات النكس في السنة)
• تطور الإعاقة المؤكد على مدى 24 أسبوعاً
• تحسن الإعاقة المؤكد على مدى 24 أسبوعاً
• نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (آفات جديدة وآفات متعززة)
• التغيرات في حجم الدماغ مع مرور الوقت
• قياسات السلامة والأحداث الضائرة

شملت الدراسة في البداية 1656 مريضاً، مع استمرار 1325 في مرحلة التمديد. كان تاريخ قطع التحليل السريري لهذا التحليل هو 5 فبراير 2018، مما وفر بيانات متابعة تصل إلى 5 سنوات.

خصائص المرضى والمشاركة

كان المشاركون في الدراسة متوازنين بين مجموعات العلاج. كان متوسط العمر حوالي 37 عاماً، مع حوالي 66% من الإناث. كان متوسط درجة مقياس الحالة الموسع للإعاقة (EDSS) 2.8 في خط الأساس، مما يشير إلى إعاقة خفيفة إلى متوسطة.

من بين 827 مريضاً عولجوا في الأصل بأوكريلوزوماب، دخل 702 (84.9%) مرحلة التمديد وأكمل 623 (75.3%) السنة الخامسة. من بين 829 مريضاً عولجوا في الأصل بالإنترفيرون بيتا-1أ، دخل 623 (75.2%) مرحلة التمديد وأكمل 551 (66.5%) السنة الخامسة. بشكل عام، أكمل 88.6% من المرضى الذين دخلوا مرحلة التمديد السنة الخامسة، مما يمثل 71% من السكان المسجلين أصلاً.

تلقى المرضى في المتوسط 7.3-7.4 جرعة من أوكرليزوماب خلال مرحلة التمديد، دون فرق كبير بين أولئك الذين استمروا في أوكرليزوماب وأولئك الذين انتقلوا من الإنترفيرون.

النتائج السريرية: معدلات النكس والتغير في درجة الإعاقة

حافظ المرضى الذين استمروا في أوكرليزوماب على معدلات نكس منخفضة طوال فترة الخمس سنوات. بقي معدل النكس السنوي منخفضاً باستمرار:

• السنة 1: 0.14 نكس في السنة
• السنة 2: 0.13 نكس في السنة
• السنة 3: 0.10 نكس في السنة
• السنة 4: 0.08 نكس في السنة
• السنة 5: 0.07 نكس في السنة

شهد المرضى الذين انتقلوا من الإنترفيرون إلى أوكرليزوماب انخفاضاً كبيراً بنسبة 52% في معدل النكس (من 0.20 في السنة 2 إلى 0.10 في السنة 3) الذي استمر خلال السنتين الرابعة والخامسة (0.08 و 0.07 على التوالي). خلال مرحلة التمديد، لم يكن هناك فرق في معدلات النكس بين المجموعتين.

كانت النسبة التراكمية للمرضى الذين يعانون من تطور الإعاقة المؤكد على مدى 24 أسبوعاً أقل بشكل ملحوظ في مجموعة أوكرليزوماب المستمر في نقاط زمنية متعددة:

• السنة 2: 7.7% مقابل 12.0% (p=0.005)
• السنة 3: 10.1% مقابل 15.6% (p=0.002)
• السنة 4: 13.9% مقابل 18.1% (p=0.03)
• السنة 5: 16.1% مقابل 21.3% (p=0.014)

يمثل هذا انخفاضاً نسبياً بنسبة 31% في تطور الإعاقة في السنة الخامسة للمرضى الذين بدأوا أوكرليزوماب مبكراً. كانت نسبة الخطر لتطور الإعاقة خلال المرحلة الأولية 0.60 (فاصل الثقة 95% 0.43-0.84، p=0.003)، مما يشير إلى انخفاض خطر التطور بنسبة 40% مع أوكرليزوماب.

بالنسبة لتحسن الإعاقة، أظهر المرضى الذين تلقوا أوكرليزوماب مستمراً معدلات تحسن أعلى رقمياً في جميع النقاط الزمنية، ووصلت إلى دلالة إحصائية في السنة الخامسة (25.8% مقابل 20.6%، p=0.046).

نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: نشاط الآفات الدماغية والتغيرات الحجمية

أظهرت نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي اختلافات كبيرة في نشاط المرض. حافظ المرضى الذين استمروا في أوكرليزوماب على كبت شبه كامل للآفات الدماغية الجديدة طوال فترة الخمس سنوات:

الآفات المعززة بالجادولينيوم (تشير إلى التهاب نشط): - السنة 2: 0.017 آفة لكل مسح - السنة 3: 0.005 آفة لكل مسح - السنة 4: 0.017 آفة لكل مسح - السنة 5: 0.006 آفة لكل مسح

الآفات التائية 2 الجديدة أو المتضخمة (تشير إلى نشاط مرض جديد): - السنة 2: 0.063 آفة لكل مسح - السنة 3: 0.091 آفة لكل مسح - السنة 4: 0.080 آفة لكل مسح - السنة 5: 0.031 آفة لكل مسح

أظهر المرضى الذين انتقلوا من الإنترفيرون إلى أوكرليزوماب كبتاً شبه كامل لنشاط التصوير بالرنين المغناطيسي بعد الانتقال: - انخفضت الآفات المعززة بالجادولينيوم من 0.491 في السنة 2 إلى 0.007 في السنة 3 - انخفضت الآفات التائية 2 الجديدة من 2.583 في السنة 2 إلى 0.371 في السنة 3

أظهرت التغيرات في حجم الدماغ فوائد كبيرة للعلاج المستمر بأوكريلوزوماب. في السنة الخامسة، عانى المرضى المعالجون باستمرار بأوكريلوزوماب من فقدان حجم دماغي أقل بشكل ملحوظ مقارنة بأولئك الذين انتقلوا من الإنترفيرون: - حجم الدماغ الكلي: -1.87% مقابل -2.15% (p<0.01) - حجم المادة الرمادية: -2.02% مقابل -2.25% (p<0.01) - حجم المادة البيضاء: -1.33% مقابل -1.62% (p<0.01)

كانت نسبة المرضى الذين لا دليل على نشاط المرض (NEDA - لا نكس، ولا تطور إعاقة، ولا آفات جديدة في التصوير بالرنين المغناطيسي) أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة أوكرليزوماب المستمر خلال المرحلة الأولية (48.5% مقابل 27.8%، p<0.001) وعلى مدى فترة الخمس سنوات بأكملها (35.7% مقابل 19.0%، p<0.001).

ملف السلامة على مدى 5 سنوات

شمل تحليل السلامة جميع المرضى المعالجين بأوكريلوزوماب على مدى فترة الخمس سنوات. كان معدل حدوث الأحداث الضائرة الإجمالي متسقاً مع التقارير السابقة، ولم تظهر أي إشارات سلامة جديدة مع العلاج الممتد.

شملت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعاً: - التهابات الجهاز التنفسي العلوي: 47.0 حدث لكل 100 مريض-سنة - التهابات المسالك البولية: 16.7 حدث لكل 100 مريض-سنة - التهاب البلعوم الأنفي: 15.5 حدث لكل 100 مريض-سنة - الصداع: 14.5 حدث لكل 100 مريض-سنة

حدثت الأحداث الضائرة الخطيرة بمعدل 10.2 حدث لكل 100 مريض-سنة. كانت الأحداث الضائرة الخطيرة الأكثر شيوعاً: - الالتهابات: 2.6 حدث لكل 100 مريض-سنة - اضطرابات الجهاز العصبي: 1.4 حدث لكل 100 مريض-سنة - الأورام: 0.8 حدث لكل 100 مريض-سنة

كان هناك 12 حالة وفاة خلال الدراسة (0.5 حدث لكل 100 مريض-سنة)، لم تعتبر أي منها مرتبطة بأوكريلوزوماب من قبل المحققين. كان معدل الالتهابات الخطيرة 2.6 حدث لكل 100 مريض-سنة، وكان معدل الأورام الخبيثة 0.8 حدث لكل 100 مريض-سنة.

دلالات هذه النتائج على المرضى

توفر هذه الدراسة لمدة 5 سنوات أدلة قوية على أن العلاج المبكر والمستمر بأوكريلوزوماب يوفر فوائد مستدامة لمرضى التصلب المتعدد الناكس. تظهر البيانات أن بدء أوكرليزوماب مبكراً يؤدي إلى نتائج أفضل على المدى الطويل مقارنة بالبدء بالإنترفيرون والانتقال لاحقاً.

عانى المرضى الذين بدأوا أوكرليزوماب مبكراً من تطور إعاقة أقل بشكل ملحوظ على مدى 5 سنوات (16.1% مقابل 21.3%)، مما يمثل انخفاضاً نسبياً بنسبة 31%. كما حافظوا على كبت شبه كامل للآفات الدماغية الجديدة وعانوا من فقدان حجم دماغي أقل، وهو أمر مهم نظراً لأن ضمور الدماغ يرتبط بالإعاقة طويلة المدى في التصلب المتعدد.

بقي ملف السلامة متسقاً على مدى 5 سنوات، دون ظهور مخاوف سلامة جديدة. هذا مهم بشكل خاص للمرضى الذين يفكرون في خيارات العلاج طويلة المدى.

قيود الدراسة

على الرغم من أن هذه الدراسة توفر بيانات طويلة المدى قيمة، إلا أن لها عدة قيود. تم تصنيف الدراسة كدليل من الفئة الثالثة لأن التعمية العشوائية للعلاج الأولي كشفت بعد دخول المرضى مرحلة التمديد، مما قد يؤدي إلى تحيز محتمل.

كانت مرحلة التمديد مفتوحة التسمية، مما يعني أن كل من المرضى والأطباء knewوا أنهم يتلقون أوكرليزوماب، مما قد يؤثر على الإبلاغ عن النتائج. بالإضافة إلى ذلك، لم يُدرج المرضى الذين توقفوا عن العلاج في التحليلات اللاحقة، مما قد يؤثر على النتائج إذا كان أولئك الذين توقفوا لديهم نتائج مختلفة.

قارنت الدراسة أوكرليزوماب ضد إنترفيرون بيتا-1أ، والذي ليس أقوى علاج متاح اليوم للتصلب المتعدد. ستكون المقارنات ضد العلاجات عالية الفعالية الأخرى قيمة للبحث المستقبلي.

توصيات للمرضى

بناءً على هذا البحث، يجب على مرضى التصلب المتعدد الناكس النظر في:

1. مناقشة العلاج المبكر بالعلاجات عالية الفعالية مثل أوكرليزوماب مع طبيبهم العصبي، حيث يبدو أن التدخل المبكر يوفر نتائج أفضل على المدى الطويل
2. فهم الفوائد طويلة المدى للعلاج المستمر، بما في ذلك تقليل تطور الإعاقة وعدد أقل من الآفات الدماغية الجديدة
3. الوعي بملف السلامة ومراقبة الالتهابات أثناء العلاج
4. الحفاظ على المتابعة المنتظمة مع فريق الرعاية الصحية لمراقبة استجابة العلاج وأي آثار جانبية محتملة
5. النظر في المشاركة في التجارب السريرية للمساعدة في تعزيز فهمنا لعلاجات التصلب المتعدد طويلة المدى

يجب أن يجري المرضى مناقشات مفتوحة مع مقدمي الرعاية الصحية حول خيارات العلاج، مع مراعاة كل من الفوائد والمخاطر المحتملة للعلاجات المختلفة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension

المؤلفون: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, and Xavier Montalban, MD, PhD

النشر: Neurology 2020;95:e1854-e1867. doi:10.1212/WNL.0000000000010376

معرفات التجربة السريرية: NCT01247324/NCT01412333

هذه المقالة المُوجَّهة للمرضى تستند إلى بحث مُراجَع من قِبل الأقران نُشر في Neurology، المجلة الرسمية للأكاديمية الأمريكية لطب الأعصاب.