علاج التصلب المتعدد باستخدام ناتاليزوماب: كيف خفضت المراقبة الدقيقة للمخاطر مضاعفات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي في فرنسا

جدول المحتويات

• خلفية: فهم مخاطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي مع ناتاليزوماب
• منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث
• النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام
• التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• القيود: ما لم تستطع الدراسة إثباته
• التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى
• معلومات المصدر

خلفية: فهم مخاطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي مع ناتاليزوماب

التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML) هو عدوى نادرة ولكن خطيرة في الدماغ تسببها فيروس جون كننغهام (JCV)، الموجود لدى معظم الأشخاص الأصحاء دون أن يسبب مشاكل. ومع ذلك، لدى الأشخاص ذوي المناعة الضعيفة، بما فيهم من يتناولون أدوية معينة لعلاج التصلب المتعدد (MS)، يمكن أن يصبح هذا الفيروس نشطًا ويهاجم الغطاء الواقي للدماغ، مما يؤدي إلى تلف عصبي شديد وربما الوفاة.

ناتاليزوماب (المسوق باسم تيسابري) هو علاج فعال للغاية للتصلب المتعدد يعمل عن طريق منع خلايا المناعة من دخول الدماغ والتسبب في الالتهاب. منذ الموافقة عليه، ارتبط بحالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي، مما خلق معضلة علاجية كبيرة للمرضى والأطباء. قبل عام 2012، تم تحديد ثلاثة عوامل خطر رئيسية: مدة العلاج التي تزيد عن 24 شهرًا، الاستخدام السابق لمثبطات المناعة، والحالة الإيجابية للأجسام المضادة لفيروس جون كننغهام.

في عام 2013، طبقت فرنسا استراتيجيات وطنية لتقليل المخاطر تشمل فحص فيروس جون كننغهام الروتيني وإرشادات العلاج بناءً على الملف الشخصي للمخاطر الفردية. هدفت هذه الدراسة إلى تحديد ما إذا كانت هذه الإجراءات قد خفضت بالفعل معدل حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بين مستخدمي ناتاليزوماب في فرنسا.

منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث

حلل الباحثون البيانات من السجل الفرنسي للتصلب المتعدد (OFSEP) التي جُمعت بين 15 أبريل 2007 و31 ديسمبر 2016. يشمل هذا السجل الشامل معلومات من مراكز التصلب المتعدد المتخصصة وشبكات أطباء الأعصاب في جميع أنحاء فرنسا، ويمثل أكثر من نصف مرضى التصلب المتعدد في البلاد.

شملت الدراسة 6,318 مريضًا تلقوا على الأقل جرعة واحدة من ناتاليزوماب خلال هذه الفترة. ساهم هؤلاء المرضى فيما يسميه الباحثون "مجموعة السكان المعرضين للخطر". حدد الفريق 45 حالة مؤكدة من التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بين هؤلاء المرضى، باستثناء الحالات المشتبه فيها فقط أو غير المؤكدة بشكل صحيح.

حسب الباحثون معدلات حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بقسمة عدد الحالات على إجمالي سنوات التعرض لناتاليزوماب. استخدموا نماذج إحصائية متطورة (انحدار بواسون) لتحليل كيفية تغير معدل الحدوث بمرور الوقت، خاصة قبل وبعد يناير 2013، عندما تم تنفيذ استراتيجيات تقليل المخاطر على نطاق واسع.

استطلعت الدراسة أيضًا مراكز العلاج حول ممارسات إدارة مخاطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي، بما في ذلك تكرار إجراء فحص فيروس جون كننغهام ومراقبة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للمرضى الذين يتناولون ناتاليزوماب.

النتائج الرئيسية: تفاصيل النتائج مع جميع الأرقام

من بين 6,318 مريضًا شملتهم الدراسة، كانت 74.1% (4,682 مريضًا) من الإناث، بمتوسط عمر 28.5 سنة عند بداية التصلب المتعدد. تلقى المرضى ناتاليزوماب لمدة متوسطها 39.6 شهرًا، وكان 21.7% (1,372 مريضًا) قد تناولوا سابقًا أدوية مثبطة للمناعة.

وثق الباحثون 45 حالة مؤكدة من التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي خلال 22,414 سنة تعرض لناتاليزوماب. وهذا يعادل معدل حدوث إجمالي قدره 2.00 حالة لكل 1000 سنة تعرض (فاصل الثقة 95%، 1.46-2.69).

كانت النتيجة الأكثر أهمية هي التغير الكبير في اتجاهات حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي:

• قبل 2013: زاد معدل حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بنسبة 45.3% كل عام (نسبة المعدل، 1.45؛ فاصل الثقة 95%، 1.15-1.83؛ القيمة الاحتمالية = .001)
• بعد 2013: انخفض معدل حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بنسبة 23.0% كل عام (نسبة المعدل، 0.77؛ فاصل الثقة 95%، 0.61-0.97؛ القيمة الاحتمالية = .03)

تشمل النتائج الإضافية المهمة:

• كان المرضى الأصغر سنًا (أقل من 30 عامًا) لديهم خطر أقل بنسبة 80% للإصابة بالتهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي مقارنة بالمرضى الأكبر سنًا
• حدثت معظم حالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي (80%) بعد عامين من العلاج
• كانت فترة الخطر الأعلى خلال السنة الرابعة من العلاج، مع 6.1 حالة لكل 1000 مريض (فاصل الثقة 95%، 3.2-8.99)
• 17.7% من حالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي (8 مرضى) طوروا أعراضًا بعد التوقف عن ناتاليزوماب، معظمهم خلال 6 أشهر
• كان معدل الوفيات بين مرضى التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي 24.4% (11 مريضًا)

كشف استطلاع مراكز العلاج عن ممارسات متسقة لإدارة المخاطر:

• 97.1% من المراكز أجرت فحص فيروس جون كننغهام قبل بدء ناتاليزوماب
• 90.9% أعادوا فحص المرضى السلبيين لفيروس جون كننغهام كل 6 أشهر
• 81.8% أجرى مراقبة سنوية بالتصوير بالرنين المغناطيسي للمرضى السلبيين لفيروس جون كننغهام
• 87.5% زادوا تكرار مراقبة التصوير بالرنين المغناطيسي للمرضى الإيجابيين لفيروس جون كننغهام

التطبيقات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

توفر هذه الدراسة دليلاً قويًا على أن الإدارة المنهجية للمخاطر يمكن أن تقلل بشكل كبير من خطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي مع السماح للمرضى بالاستفادة من فعالية ناتاليزوماب. يشير الانخفاض السنوي بنسبة 23% في حالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بعد عام 2013 إلى أن فحص فيروس جون كننغهام واستراتيجيات المراقبة المناسبة تعمل بشكل فعال.

بالنسبة للمرضى الذين يفكرون في علاج ناتاليزوماب، فإن هذه النتائج مطمئنة. تظهر أنه مع المراقبة المناسبة، يمكن إدارة المخاطر بشكل فعال. تؤكد الدراسة أيضًا أن المرضى الأصغر سنًا لديهم خطر أقل بكثير للإصابة بالتهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي، مما قد يؤثر على قرارات العلاج لمختلف الفئات العمرية.

يدعم البحث الإرشادات الحالية التي توصي بإجراء فحص دوري لفيروس جون كننغهام ومراقبة بالتصوير بالرنين المغناطيسي لجميع مستخدمي ناتاليزوماب. كما يثبت صحة ممارسة المراقبة الأكثر تكرارًا للمرضى ذوي النتائج الإيجابية لفيروس جون كننغهام أو مدد العلاج الأطول.

ربما الأهم من ذلك، تظهر هذه الدراسة أن المجتمع الطبي قد طور استراتيجيات فعالة لإدارة خطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي المرتبط بأحد أكثر علاجات التصلب المتعدد فعالية المتاحة، مما يسمح لمزيد من المرضى بالاستفادة من ناتاليزوماب بأمان أكبر.

القيود: ما لم تستطع الدراسة إثباته

على الرغم من أن هذه الدراسة تقدم دليلاً مقنعًا، إلا أن لها عدة قيود. كونها دراسة رصدية، يمكنها أن تظهر ارتباطات ولكن لا يمكنها إثبات بشكل قاطع أن استراتيجيات تقليل المخاطر تسببت في انخفاض حالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي. قد تكون عوامل أخرى ساهمت في الانخفاض.

شملت الدراسة البيانات حتى عام 2016 فقط، على الرغم من أن حالات إضافية من التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي أبلغ عنها في عام 2017 (5 حالات) و2018 (حالتان) تدعم استمرار الاتجاه التنازلي. استبعد الباحثون هذه الحالات اللاحقة من التحليل الرسمي بسبب عدم اكتمال البيانات حول العدد الإجمالي للمرضى الذين عولجوا خلال تلك السنوات.

تتمتع تقديرات الاحتمال الشرطي لمدد العلاج الأطول (أكثر من 4 سنوات) بفواصل ثقة واسعة لأن عددًا أقل من المرضى ظلوا على العلاج لهذه المدة، وهم في الغالب أولئك ذوو النتائج السلبية لفيروس جون كننغهام والذين لديهم خطر أقل للإصابة بالتهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي على أي حال.

أخيرًا، أجريت هذه الدراسة في فرنسا، وقد تختلف الممارسات في بلدان أخرى. ومع ذلك، من المرجح أن تكون عوامل خطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي ومبادئ إدارة المخاطر متشابهة في جميع أنحاء العالم.

التوصيات: نصائح قابلة للتطبيق للمرضى

بناءً على هذا البحث، يجب على المرضى الذين يستخدمون أو يفكرون في ناتاليزوماب:

1. ضمان إجراء فحص دوري لفيروس جون كننغهام: إجراء الفحص قبل بدء العلاج وكل 6 أشهر بعد ذلك إذا كانت النتيجة سلبية في البداية
2. اتباع مراقبة التصوير بالرنين المغناطيسي الموصى بها: عادةً التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للمرضى السلبيين لفيروس جون كننغهام، وبشكل أكثر تكرارًا إذا كانت النتيجة إيجابية
3. مناقشة عوامل الخطر الشخصية: مراجعة وضعك الخاص مع طبيب الأعصاب، بما في ذلك مدة العلاج والعمر والاستخدام السابق لمثبطات المناعة
4. الوعي بالأعراض: الإبلاغ عن أي أعراض عصبية جديدة على الفور، حتى بعد التوقف عن العلاج
5. المشاركة في اتخاذ القرار المشترك: العمل مع فريق الرعاية الصحية الخاص بك لموازنة فوائد ناتاليزوماب مقابل خطر التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي الفردي

تظهر هذه الدراسة أنه مع المراقبة المناسبة، يمكن استخدام ناتاليزوماب بأمان أكبر مما كان يُعتقد سابقًا. يشير الانخفاض الكبير في حالات التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي بعد تنفيذ الإدارة المنهجية للمخاطر إلى أن اتباع الإرشادات الحالية يحمي المرضى بشكل كبير مع السماح بالوصول إلى هذا العلاج الفعال.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: معدل حدوث التهاب الدماغ متعدد البؤر المترقي وتقسيم المخاطر بين مستخدمي ناتاليزوماب في فرنسا

المؤلفون: ساندرا فوكوسيك، دكتور في الطب؛ فابيان رولوت، ماجستير في العلوم؛ رومان كاسي، دكتوراه؛ وآخرون

النشر: JAMA Neurology، 2020؛77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر أصلاً في JAMA Neurology. تحافظ على جميع النتائج المهمة ونقاط البيانات والاستنتاجات من الدراسة العلمية مع جعل المعلومات في متناول المرضى ومقدمي الرعاية.