العلاج الكيميائي المساعد الجديد لسرطان المبيض المتقدم: آفاق وتحديات جديدة

جدول المحتويات

• مقدمة: فهم سرطان المبيض
• لماذا نُفكر في العلاج الكيميائي المساعد الجديد؟
• نتائج التجارب السريرية الرئيسية
• الاعتبارات الجراحية والنتائج
• جودة الحياة والمضاعفات
• أساليب علاجية جديدة
• عندما يفشل العلاج الكيميائي المساعد الجديد
• توصيات للمرضى
• قيود الدراسة
• اتجاهات البحث المستقبلية
• معلومات المصدر

مقدمة: فهم سرطان المبيض

لا يزال سرطان المبيض أكثر السرطانات النسائية فتكًا في البلدان المتقدمة، على الرغم من أنه أقل شيوعًا من سرطانات عنق الرحم أو بطانة الرحم. تركز هذه المراجعة الشاملة على سرطان المبيض الظهاري المتقدم، الذي يشمل السرطانات المنشأ من المبيضين أو قناتي فالوب أو الصفاق (بطانة تجويف البطن).

حوالي 90% من سرطانات المبيض من أصل ظهاري، معظمها ذو نسيج مصلي. الواقع المقلق هو أن أكثر من 75% من المرضى يتم تشخيصهم في مراحل متقدمة (الثالثة ج أو الرابعة)، مما يؤدي إلى نتائج سيئة. البقاء على قيد الحياة مرتبط مباشرة بمرحلة التشخيص، مما يجعل استراتيجيات العلاج الفعالة في غاية الأهمية.

كان العلاج القياسي هو الجراحة الاستئصالية الأولية (PDS) يليها العلاج الكيميائي القائم على البلاتين. الهدف من الجراحة هو إزالة جميع أنسجة الورم المرئية، حيث أن تحقيق استئصال أمثل مع بقاء مرض متبقي أقل من 1 سم يرتبط بتحسن كبير في البقاء الإجمالي. ومع ذلك، تشكل الجراحة البطنية الكبرى تحديات كبيرة للعديد من المرضى.

لماذا نُفكر في العلاج الكيميائي المساعد الجديد؟

يتضمن العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) إعطاء العلاج الكيميائي قبل الجراحة بدلاً من بعدها. تم تنفيذ هذا النهج في الغالب لعلاج المرض المتقدم عندما تكون الجراحة الكبرى الفورية محفوفة بالمخاطر أو من غير المرجح أن تزيل بنجاح جميع الأورام المرئية.

تشمل الفوائد النظرية للعلاج الكيميائي المساعد الجديد تقليص الأورام قبل الجراحة، مما قد يجعل الإزالة الكاملة أكثر قابلية للتحقيق. قد يساعد أيضًا في تحديد المرضى الذين يستجيب سرطانهم جيدًا للعلاج الكيميائي مقابل أولئك الذين لا يستجيبون، مما يوفر معلومات علاجية قيمة. بالإضافة إلى ذلك، عن طريق تقليل حجم الورم، قد يمكّن العلاج الكيميائي المساعد الجديد من إجراء جراحة أقل شمولاً مع مضاعفات أقل.

تشير الأبحاث إلى أن العلاج الكيميائي المساعد الجديد يزيد من التسلل المناعي والتعبير عن بروتين الموت المبرمج 1 (PDL-1)، ويحفز التنشيط المناعي الموضعي، ويمكن أن يعزز بشكل محتمل المناعة الذاتية لأورام المبيض المصلية عالية الدرجة المستبعدة مناعيًا. تمثل هذه التأثيرات المناعية مجالات واعدة للتركيبات العلاجية المستقبلية.

نتائج التجارب السريرية الرئيسية

قارنت عدة تجارب سريرية رئيسية بين العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) يليه الجراحة الاستئصالية الفاصلة (IDS) مقابل الجراحة الاستئصالية الأولية (PDS) يليها العلاج الكيميائي:

تجربة EORTC 55971 (632 مريضًا): وجدت هذه الدراسة الرائدة عدم وجود فرق في البقاء بين النهجين. كان متوسط البقاء الإجمالي 29 شهرًا في مجموعة الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 30 شهرًا في مجموعة العلاج الكيميائي المساعد الجديد. كان البقاء الخالي من التقدم متطابقًا عند 12 شهرًا للمجموعتين. أكدت الدراسة أن مدى المرض المتبقي بعد الجراحة هو العامل الإنذاري الأهم، بغض النظر عن وقت إجراء الجراحة.

تجربة CHORUS (550 مريضًا): اشتملت هذه الدراسة تحديدًا على مرضى كبار السن (متوسط العمر 65 عامًا) بحالة أداء أسوأ. أظهرت متوسط بقاء إجمالي 23.7 شهرًا في مجموعة الجراحة الاستئصالية الفاصلة مقابل 25.8 شهرًا في مجموعة العلاج الكيميائي المساعد الجديد، مما يظهر عدم تدني نهج العلاج الكيميائي المساعد الجديد. المهم، أدى العلاج الكيميائي المساعد الجديد يليه الجراحة الاستئصالية الفاصلة إلى مضاعفات ما بعد الجراحة أقل بشكل ملحوظ من الشدة من الدرجة 3 و 4.

التحليل المجمع لـ EORTC و CHORUS (1,220 مريضًا): قدم هذا التحليل الشامل توجيهًا حاسمًا لاختيار العلاج. أظهر أن الجراحة الاستئصالية الأولية تظل المعيار الذهبي للنساء المصابات بمرض المرحلة IIIB أو أقل حسب تصنيف الاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد. ومع ذلك، يجب أن يكون العلاج الكيميائي المساعد الجديد النهج القياسي لمعظم المرضى المصابين بسرطان المبيض في المرحلة الرابعة. بالنسبة لمرضى المرحلة IIIC، يجب أن تكون القرارات فردية بناءً على خصائص المرض المحددة.

تجربة JCOG0602 (301 مريضًا): أظهرت هذه الدراسة اليابانية أن العلاج الكيميائي المساعد الجديد ارتبط بغزوية جراحية أقل، مما أدى إلى أحداث سلبية بعد الجراحة و عمليات نقل دم أقل. كان متوسط البقاء الإجمالي 49.0 شهرًا في مجموعة الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 44.3 شهرًا في مجموعة العلاج الكيميائي المساعد الجديد، بينما كان البقاء الخالي من التقدم 15.1 مقابل 16.4 شهرًا على التوالي.

تجربة SCORPION (171 مريضًا): أظهرت هذه الدراسة الإيطالية معدلات أعلى بشكل ملحوظ من الاستئصال الكامل المحقق بعد العلاج الكيميائي المساعد الجديد (67.0% مقابل 47.6% مع الجراحة الاستئصالية الأولية). اختلف ملف السمية أيضًا بشكل كبير، مع مضاعفات أقل بعد الجراحة بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج الكيميائي المساعد الجديد (9.5% مقابل 46.4%). لم يكن هناك فرق في متوسط البقاء الخالي من التقدم (15 مقابل 14 شهرًا) أو البقاء الإجمالي (41 مقابل 43 شهرًا).

الاعتبارات الجراحية والنتائج

تظل القدرة على تحقيق إزالة كاملة للورم (بدون مرض متبقي مرئي) العامل الأهم الوحيد في تحديد نتائج البقاء، بغض النظر عما إذا كانت الجراحة قبل أو بعد العلاج الكيميائي. تظهر الدراسات باستمرار أن المرضى الذين لا يعانون من مرض متبقي واضح بعد الجراحة لديهم نتائج أفضل بشكل ملحوظ.

الخبرة الجراحية المتخصصة حاسمة للحصول على نتائج مثالية. يجب إجراء جراحة سرطان المبيض بواسطة أطباء الأورام النسائية المتخصصين في مراكز عالية الحجم. النتائج المتنوعة الملاحظة بين البلدان والمؤسسات المختلفة في التجارب السريرية تسلط الضوء على تأثير الجودة الجراحية على نتائج المرضى.

يبدو أن عدد دورات العلاج الكيميائي المساعد الجديد قبل الجراحة مهم، على الرغم من أن التوقيت الأمثل لم يتم توحيده بعد. تشير بعض الدراسات إلى أن أكثر من أربع دورات من العلاج الكيميائي المساعد الجديد قد يكون لها آثار سلبية على نتائج المرضى، على الرغم من أن الأدلة لا تزال مختلطة. تجربتان من المرحلة الثالثة جاريتان (GOGER-01 و CHRONO) تبحثان تحديدًا فيما إذا كانت 3 أو 6 دورات من العلاج الكيميائي المساعد الجديد تنتج نتائج أفضل.

جودة الحياة والمضاعفات

تمثل اعتبارات جودة الحياة ميزة كبيرة لنهج العلاج الكيميائي المساعد الجديد. وجدت تجربة SCORPION تحسينات إحصائية في ستة مقاييس مختلفة لجودة الحياة للمرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي المساعد الجديد مقارنة بأولئك الذين يخضعون للجراحة الأولية. هذا يشير إلى أن تأخير الجراحة الكبرى حتى بعد العلاج الكيميائي قد يساعد المرضى في الحفاظ على أداء يومي ورفاهية أفضل أثناء العلاج.

معدلات مضاعفات ما بعد الجراحة تفضل باستمرار نهج العلاج الكيميائي المساعد الجديد عبر دراسات متعددة:

• EORTC 55971: وفاة بعد الجراحة 2.5% في الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 0.7% في العلاج الكيميائي المساعد الجديد-الجراحة الاستئصالية الفاصلة؛ نزيف 7.4% مقابل 4.1%؛ عدوى 8.1% مقابل 1.7%
• CHORUS: أحداث سلبية من الدرجة 3 أو 4 24% في الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 14% في العلاج الكيميائي المساعد الجديد-الجراحة الاستئصالية الفاصلة؛ وفاة حول الجراحة 6% مقابل <1%
• JCOG0602: أحداث سلبية من الدرجة 3 أو 4 بعد الجراحة 15% في الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 4.6% في العلاج الكيميائي المساعد الجديد-الجراحة الاستئصالية الفاصلة
• SCORPION: مضاعفات كبرى 46.4% في الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل 9.5% في العلاج الكيميائي المساعد الجديد-الجراحة الاستئصالية الفاصلة

أكد تحليل تلوي لسبع عشرة دراسة شملت 3,759 مريضًا أن العلاج الكيميائي المساعد الجديد ارتبط بمراضة حول الجراحة ووفيات بعد الجراحة خلال 30 يومًا أقل بشكل ملحوظ مقارنة بالجراحة الاستئصالية الأولية.

أساليب علاجية جديدة

يستكشف الباحثون عدة أساليب مبتكرة لتعزيز فعالية العلاج الكيميائي المساعد الجديد:

العلاج الكيميائي داخل الصفاقي مفرط الحرارة (HIPEC): يتضمن هذا النهج إعطاء العلاج الكيميائي المسخن مباشرة في تجويف البطن أثناء الجراحة. أظهرت تجربة OVHIPEC نتائج واعدة، حيث حقق المرضى الذين تلقوا العلاج الكيميائي داخل الصفاقي مفرط الحرارة أثناء الجراحة الاستئصالية الفاصلة متوسط بقاء إجمالي 45.7 شهرًا مقارنة بـ 33.9 شهرًا للجراحة وحدها. ومع ذلك، فإن الأسئلة حول اختيار المرضى وخبرة المركز تعني أن هذه النتائج يجب تفسيرها بحذر.

الدمج مع العلاجات المستهدفة: البحث جارٍ حول دمج العلاج الكيميائي المساعد الجديد مع بيفاسيزوماب (دواء يمنع تكوين الأوعية الدموية)، أو مثبطات PARP (التي تستهدف مسارات إصلاح الحمض النووي في الخلايا السرطانية)، أو العلاج المناعي. تبقى هذه التركيبات قيد التقييم الكامل ولكنها تمثل اتجاهات مستقبلية واعدة.

تطوير المؤشرات الحيوية: توجد حاجة ماسة للمؤشرات الحيوية التي يمكن أن تساعد في تخصيص العلاج. ثبت أن نسبة ACA-125 إلى CEA (أعلى من 25) مفيدة لاستبعاد الأورام المعدية المعوية الأولية مع النقائل إلى الصفاق أو المبيضين، وهو أمر مهم قبل اختيار العلاج الكيميائي المساعد الجديد.

عندما يفشل العلاج الكيميائي المساعد الجديد

على الرغم من معدلات الاستجابة العالية بشكل عام، يتقدم بعض المرضى المصابين بسرطان المبيض المتقدم أثناء أو بعد العلاج الكيميائي المساعد الجديد. يمثل هذا تحديًا سريريًا كبيرًا مع عدة آليات محتملة:

1. صعوبة اكتشاف الخلايا السرطانية المتبقية أثناء الجراحة الاستئصالية الفاصلة
2. تعزيز الخلايا الجذعية السرطانية الأكثر مقاومة للعلاج
3. تحفيز طفرات جينية تعزز مقاومة البلاتين

بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاج الكيميائي المساعد الجديد، فإن الجراحة الاستئصالية الفاصلة ليست خيارًا قابلًا للتطبيق. هؤلاء المرضى، الذين لديهم تشخيص غير موات بشكل خاص، يعاملون عادةً كمقاومين للبلاتين ويتطلبون استراتيجيات علاج بديلة.

توصيات للمرضى

بناءً على الأدلة الحالية، يوصى بالعلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) يليه الجراحة الاستئصالية الفاصلة (IDS) لمجموعات محددة من المرضى:

• مرضى سرطان المبيض في المرحلة الرابعة حسب تصنيف الاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد - يجب أن يكون هذا النهج القياسي لمعظم المرضى المصابين بمرض في المرحلة الرابعة
• مرضى المرحلة IIIC حسب تصنيف الاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد عندما لا يمكن تحقيق استئصال أمثل بالجراحة المباشرة
• المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة كبيرة تجعل الجراحة الكبرى الفورية محفوفة بالمخاطر
• المرضى كبار السن وأولئك الذين لديهم حالة أداء أسوأ قد يتحملون النهج المتدرج بشكل أفضل

تظل الجراحة الاستئصالية الأولية النهج المفضل للمرضى المصابين بمرض في مرحلة مبكرة (المرحلة IIIB أو أقل حسب تصنيف الاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد) وأولئك الذين هم مرشحون جيدون للجراحة مع مرض يبدو قابلاً للاستئصال بالكامل.

قيود الدراسة

الدراسات الحالية التي تقارن العلاج الكيميائي المساعد الجديد والجراحة الأولية لها عدة قيود مهمة تؤثر على كيفية تفسير نتائجها. اشتملت العديد من التجارب على مرضى من مراكز مختلفة عولجوا بواسطة جراحين بمستويات خبرة متنوعة، مما أدى إلى تباين في النتائج الجراحية. كان لدى بعض الدراسات معدلات استئصال خلوي منخفضة في مجموعة الجراحة الأولية، مما قد يحيز النتائج ضد الجراحة المباشرة.

أهم قيد عبر تجارب متعددة هو التباين الكبير بين الدراسات المشمولة، مما يجعل المقارنات المباشرة صعبة. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى بعض التجارب معدلات تجنيد منخفضة في مراكز مختارة، مما قد يؤثر على قابلية تعميم نتائجها.

لم تتطلب العديد من الدراسات جراحة تشخيصية قبل التوزيع العشوائي للعلاج، مما يعني أن بعض المرضى قد يكون لديهم أنواع سرطانية مختلفة. تناولت تجربتا EORTC و CHORUS هذا باستخدام نسبة ACA-125 إلى CEA للمساعدة في تحديد سرطانات الجهاز الهضمي المتخفية في صورة سرطان المبيض.

اتجاهات البحث المستقبلية

ستقدم عدة تجارب جارية رؤى إضافية حول العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) لسرطان المبيض:

تجربة TRUST: تجربة عشوائية محكومة متعددة المراكز دولية تبحث في البقاء الإجمالي بعد الجراحة الاستئصالية الأولية مقابل العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) والاستئصال الفاصل اللاحق. تتضمن هذه الدراسة معايير صارمة لضمان الجودة للمراكز المشاركة، واكتمل تجنيد المرضى في 2019، مع توقع ظهور النتائج في 2024 بعد 5 سنوات من المتابعة.

تجربة SGOG SUNNY (SOC-2): تجربة سريرية عشوائية من المرحلة الثالثة في الدول الآسيوية مصممة خصيصًا للتغلب على قيود الدراسات السابقة من خلال ضمان معايير جراحية عالية الجودة واشتمالها على مراكز متخصصة فقط في سرطان المبيض.

تجربتا GOGER-01 و CHRONO: هاتان التجربتان العشوائيتان الجاريتان من المرحلة الثالثة تبحثان تحديدًا فيما إذا كانت 3 أو 6 دورات من العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) تُنتج نتائج أفضل، معالجةً سؤالًا مهمًا غير مجاب حول المدة المثلى للعلاج.

يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية أيضًا على تطوير مؤشرات حيوية أفضل للتنبؤ بأي المرضى سيستفيدون أكثر من العلاج الكيميائي المساعد الجديد (NACT) مقابل الجراحة الأولية، وأي منهم قد يستفيد من تركيبات مبتكرة مع العلاجات الموجهة أو العلاج المناعي.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: العلاج المساعد الجديد في سرطان المبيض: آفاق جديدة، تحديات جديدة

المؤلفون: Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou

النشر: Frontiers in Oncology، 26 يوليو 2022

DOI: 10.3389/fonc.2022.820128

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول القارئ مع الحفاظ على جميع النتائج والبيانات العلمية من المنشور الأصلي.