علاجات سرطان الثدي من الجيل التالي: علاجات فموية جديدة للمرض النقيلي الإيجابي للهرمونات

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم العلاج الهرموني لسرطان الثدي
• كيف يصبح سرطان الثدي مقاوماً للعلاج
• طفرات ESR1: محرك رئيسي لمقاومة العلاج
• العلاجات الهرمونية الجديدة والفرص السريرية
• مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية الحالية (SERDs)
• الاتجاهات المستقبلية والبحوث الجارية
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة والاعتبارات
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم العلاج الهرموني لسرطان الثدي

العلاج الهرموني (ET) هو استراتيجية علاجية أساسية لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (ER+)، والذي يمثل ما يقرب من 80% من جميع حالات سرطان الثدي المشخصة حديثاً. تعبر هذه الأورام عن مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) وتعتمد على إشارات النمو بوساطة الإستروجين للبقاء والتكاثر. تعمل فئات العلاج الهرموني المعتمدة من خلال آليات مختلفة لمنع هذه الإشارات الإستروجينية، إما عن طريق تقليل إنتاج الإستروجين أو التداخل في كيفية ارتباط الإستروجين بمستقبله.

تشمل الفئات الرئيسية للعلاج الهرموني مثبطات الأروماتاز (AIs) مثل ليتروزول، أناستروزول، وإكسيمستان، والتي تمنع تحويل الأندروجينات إلى إستروجينات في الأنسجة غير المبيضية. بالنسبة للنساء بعد سن اليأس، تقلل مثبطات الأروماتاز (AIs) بشكل فعال من مستويات الإستروجين الجهازية. ترتبط معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) مثل تاموكسيفين بمستقبل الإستروجين (ER) بشكل تنافسي ولها تأثيرات تعتمد على النسيج. تعمل مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية (SERDs) مثل فولفيسترانت على منع نشاط ER وتعزيز تحلله داخل الخلايا.

يمكن استخدام هذه العلاجات مع أو بدون تثبيط المبيض لدى النساء في سن الإنجاب. يقلل تثبيط المبيض باستخدام ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية من مستويات الإستروجين الدائرية لدى النساء الأصغر سناً، مما يمكن من استخدام مثبطات الأروماتاز (AIs) عندما توفر مزايا على التاموكسيفين لتقليل المخاطر الإضافية. في سرطان الثدي المبكر عالي الخطورة، يحسن الجمع بين تثبيط المبيض والعلاج المساعد القياسي البقاء الخالي من المرض.

كيف يصبح سرطان الثدي مقاوماً للعلاج

في سرطان الثدي النقيلي (MBC)، غالباً ما تستجيب الأورام الإيجابية لمستقبلات الإستروجين (ER+) في البداية للعلاج الموجه هرمونياً، ولكن تطور المرض يحدث حتماً بسبب آليات المقاومة المتطورة. يعتمد الاستجابة للعلاج الهرموني (ET) على ما إذا كان المرضى لديهم محركات مقاومة هرمونية جوهرية أو مكتسبة. تظهر المقاومة المكتسبة بعد استجابة أولية للعلاج (عادة ستة أشهر أو أكثر على العلاج)، بينما قد لا تستجيب سرطانات الثدي المقاومة جوهرياً على الإطلاق (عادة أقل من 6 أشهر على العلاج).

حدد الباحثون فئتين واسعتين من آليات المقاومة: الإشارات بوساطة مستقبلات الإستروجين والإشارات المسرطنة المستقلة عن مستقبلات الإستروجين. تتضمن المقاومة بوساطة مستقبلات الإستروجين إشارات مستقلة عن الليجند تعزز تكاثر الورم حتى في غياب الإستروجين. تحدث المقاومة المستقلة عن مستقبلات الإستروجين من خلال مسارات الإشارات المسرطنة التي تتجاوز مسارات النسخ المنظمة هرمونياً بشكل كامل.

لا تعمل مسارات المقاومة هذه بمعزل—هناك اتصال داخل خلوي كبير بينها يجعل مقاومة العلاج معقدة. بينما نفصل هذه الآليات للفهم، في الواقع، تتفاعل على نطاق واسع داخل الخلايا السرطانية. فقط حوالي 10% من حالات المقاومة تنطوي على فقدان كامل للتعبير عن مستقبلات الإستروجين، مما يعني أن مستقبل الإستروجين يبقى هدفاً علاجياً قابلاً للتطبيق في معظم المرضى حتى عندما تتطور المقاومة.

طفرات ESR1: محرك رئيسي لمقاومة العلاج

تمثل الطفرات في جين مستقبل الإستروجين 1 (ESR1) آلية مكتسبة مهمة بشكل خاص لمقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. هذه الطفرات نادرة في سرطان الثدي الأولي (توجد في أقل من 1% من الأورام النقيلية الأولية) ولكنها تصبح شائعة بعد العلاج. في السرطانات التي تتكرر بعد العلاج المساعد بمثبطات الأروماتاز، تظهر طفرات ESR1 في 4-8% من الحالات، وبعد تلقي العلاج بمثبطات الأروماتاز في الإعداد النقيلي، سيكتسب حوالي 20-40% من الأورام طفرة ESR1.

أكثر طفرات ESR1 شيوعاً هي Y537S (توجد في 14-21% من الحالات) و D538G (توجد في 32-36% من الحالات). ارتبطت عدة طفرات منشطة أخرى بمعدلات حدوث أقل في المقاومة، بما في ذلك Y537C، E380Q، S463P، V534E، P535H، L536H، L536P، L536R، L536Q، و Y537N. تظهر الدراسات التي تتابع الحمض النووي الورمي الدائر المتسلسل في سرطان الثدي النقيلي عبء طفرة متعدد النسائل شائع نسبياً ومستويات عالية من التباين الجيني في هذه الأورام.

تؤثر طفرات ESR1 على مجال ارتباط الليجند لمستقبل الإستروجين وتثبته في تشكل نشط. هذا يعزز ارتباط المنشطات المشتركة ويزيد من تنظيم نقل إشارات ER حتى في غياب الإستروجين. تمنح التغيرات الكيميائية الحيوية في مجال ارتباط الليجند انخفاضاً في التقارب للليجندات العلاجية، بما في ذلك معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) ومستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية (SERDs)، واستقراراً أكبر ضد التحلل البروتيني. تمنح الطفرات المختلفة أنماط مقاومة متغيرة—Y537S تنقل مقاومة أكبر للعلاج الهرموني بينما تحمل D538G إمكانية نقيلية أكبر.

تمثل اندماجات ESR1 (ESR1-fus) تغيرات نادرة ولكن ملحوظة تزيل مجال ارتباط الليجند تماماً وتقود مقاومة العلاج الهرموني من خلال النشاط النسخي الدستوري لمستقبلات الإستروجين. من المحتمل أن تجعل أحداث الاندماج هذه الأورام مقاومة لمعظم علاجات العلاج الهرموني الحالية والجيل التالي التي تستهدف مجال ارتباط الليجند، وقد يتم التقليل من شأنها نظراً لأن العديد من نقاط الكسر داخلية ولا يتم التقاطها بواسطة الاختبارات الجينية التقليدية.

العلاجات الهرمونية الجديدة والفرص السريرية

نظراً لأن إشارات مستقبلات الإستروجين تستمر في تنظيمها بواسطة نقل الإشارات المسرطنة بطريقة مستقلة عن الليجند، يبقى استهداف مستقبلات الإستروجين حجر الزاوية في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين على الرغم من تطور المقاومة. دفع هذا الفهم اهتماماً كبيراً بالعلاجات الهرمونية الجديدة، خاصة تلك التي ستبقى نشطة على الرغم من طفرات ESR1. يوجد حالياً العديد من أدوية العلاج الهرموني من الجيل التالي قيد التطوير السريري، تمثل عدة نهج علاجية مختلفة.

يشمل خط التطوير العديد من مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية الفموية (SERDs) التي تهدف إلى التغلب على القيود الدوائية للفولفيسترانت، والتي تتطلب حقناً عضلياً. تشمل هذه إيلاسيسترانت (RAD1901)، أمسينيسترانت (SAR439859)، كاميزيسترانت (AZD9833)، جيريديسترانت (GDC-9545)، إيملونيسترانت (LY3484356)، رينتوديسترانت (G1T48)، بوريسترانت (ZB-716)، ZN-c5، و D-0502. هذه العوامل في مراحل مختلفة من التجارب السريرية للإعدادات النقيلية والمساعدة وما قبل الجراحة.

تشمل النهج الجديدة الإضافية لاسوفوكسيفين (SERM)، بازيدوكسيفين (هجين SERM/SERD)، H3B-6545 (مضاد تساهمي انتقائي لمستقبلات الإستروجين)، OP-1250 (مضاد كامل لمستقبلات الإستروجين)، ARV-471 (كيميرا مستهدفة للتحلل البروتيني)، و AC682 (محلل مستقبلات إستروجين هجين). يمثل خط التطوير المتنوع هذا استراتيجيات مبتكرة متعددة للتغلب على المقاومة الهرمونية في سرطان الثدي المتقدم.

مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية الحالية (SERDs)

كان الفولفيسترانت أول مستقبل هرمون الإستروجين الانتقائي (SERD) ذو تأثير سريري، تم دمجه في العلاج القياسي لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. يعمل عن طريق معادلة النشاط النسخي لمستقبلات الإستروجين من خلال تثبيط النقل النووي، وتعزيز الدوران من خلال مسار اليوبيكويتين-البروتيازوم، وإحداث تغييرات تشكيلية تقلل من تنظيم إشارات مستقبلات الإستروجين. في سرطان الثدي النقيلي المعرض للعلاج الهرموني السابق، أظهرت التجارب السريرية أن جرعة 500 ملغ من الفولفيسترانت الشهرية أظهرت تحسناً في البقاء الخالي من التقدم والبقاء العام مقارنة بجرعة 250 ملغ.

كشفت تجربة FALCON أنه في سرطان الثدي المتقدم الساذج للعلاج، كان لدى المرضى المعالجين بالفولفيسترانت بقاء خالي من التقدم أطول بشكل ملحوظ مقارنة بالأناستروزول (16.6 شهراً مقابل 13.8 شهراً)، مما أدى إلى الموافقة عليه في الإعداد من الخط الأول. نظراً لأن طفرات ESR1 هي آلية معترف بها للمقاومة المكتسبة لمثبطات الأروماتاز، وقد يحتفظ هؤلاء المرضى ببعض الحساسية السريرية لمستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية (SERDs)، فإن تسلسل خطوط العلاج الهرموني لعلاج سرطان الثدي النقيلي هو اعتبار سريري مهم.

أظهرت الأبحاث نتائج متضاربة حول كيفية تأثير طفرات ESR1 على حساسية الفولفيسترانت. تشير الدراسات المعملية إلى أن نماذج سرطان الثدي المتحولة في ESR1 تظهر مقاومة نسبية (مرتبطة بالجرعة) للفولفيسترانت، تتطلب تركيزات دواء أعلى من 10 إلى 50 مرة لتثبيط إشارات مستقبلات الإستروجين ونمو الورم. ومع ذلك، أظهرت الدراسات السريرية نتائج متغيرة regarding فعالية الفولفيسترانت ضد سرطان الثدي النقيلي المتحول في ESR1.

أظهر التحليل المشترك لتجربتي SoFEA و EFECT مقارنة الفولفيسترانت مقابل الإكسيمستان في سرطان الثدي النقيلي بعد التقدم على مثبط الأروماتاز. أظهرت النتائج بقاءً خالياً من التقدم أسوأ بشكل إحصائي (2.4 شهراً مقابل 4.8 أشهر) وبقاءً عاماً لمدة عام واحد في المرضى الذين يعانون من طفرات ESR1 في مجموعة الإكسيمستان. ومع ذلك، كان لدى سرطان الثدي النقيلي المتحول في ESR1 والبرية النمط لـ ESR1 المعالج بالفولفيسترانت بقاء خالٍ من التقدم مماثل (3.9 شهراً مقابل 4.1 أشهر) وبقاء عام لمدة عام واحد.

الاتجاهات المستقبلية والبحوث الجارية

يأتي التطور الأكثر promise في العلاجات الهرمونية الجديدة من مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية الفموية (SERDs)، والتي تهدف إلى التغلب على القيود الدوائية للفولفيسترانت مع الحفاظ على الفعالية ضد الأورام المتحولة في ESR1. أظهرت النتائج الحديثة من تجربة EMERALD المرحلة الثالثة تحسناً في النتائج مع مستقبل هرمون الإستروجين الانتقائي الفموي إيلاسيسترانت مقارنة بعلاجات مضادات الإستروجين القياسية في سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين بعد تقدم سابق على العلاج الهرموني.

أظهرت هذه التجربة بشكل خاص فائدة في المرضى الذين يعانون من طفرات ESR1، مما يسلط الضوء على إمكانات هذه العوامل لمعالجة آلية رئيسية لمقاومة العلاج. أظهرت مستقبلات هرمون الإستروجين الانتقائية الفموية الأخرى promise في كل من الدراسات المعملية والتجارب السريرية المبكرة، مما يشير إلى أن هذه الفئة من الأدوية قد توسع بشكل كبير خيارات العلاج للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمون.

مع استمرار نضج البيانات السريرية حول هذه العلاجات الهرمونية من الجيل التالي، ستظهر أسئلة مهمة تتعلق بالتسلسل الأمثل للخيارات العلاجية وكيفية تأثير المشهد الجيني والجزيئي للأورام على الاستجابة لهذه العوامل. يهتم الباحثون بشكل خاص بفهم المرضى الذين يستفيدون أكثر من علاجات محددة وكيفية الجمع الأمثل بين هذه العوامل الجديدة والعلاجات الموجهة المعتمدة مثل مثبطات CDK4/6.

ما يعنيه هذا للمرضى

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمون، تمثل هذه التطورات أملاً كبيراً لخيارات علاج أكثر فعالية، خاصة بعد تطوير مقاومة للعلاجات التقليدية. أدى الاعتراف بأن طفرات ESR1 تقود المقاومة في العديد من المرضى إلى نهج مستهدفة تعالج هذه الآلية بشكل خاص.

تشمل الآثار الرئيسية للمرضى:

• خيارات علاجية إضافية: خط أنابيب العلاجات الهرمونية الحديثة يعني توفر خيارات علاجية محتملة إضافية عند توقف العلاجات الحالية عن العمل
• أدوية فموية: العديد من الأدوية الجديدة تؤخذ عن طريق الفم بدلاً من الحقن، مما يحسن الراحة ونوعية الحياة
• نهج مخصص: فهم حالة الطفرات في الورم (خاصة ESR1) يمكن أن يساعد في توجيه اختيار العلاج
• تجاوز المقاومة: هذه الأدوية الجديدة مصممة خصيصاً للعمل حتى عند فشل العلاجات الهرمونية التقليدية

يجب على المرضى مناقشة مع أطباء الأورام لديهم ما إذا كان الفحص الجيني للورم (من خلال خزعة أو خزعة سائلة) يمكن أن يساعد في توجيه قرارات العلاج، خاصة إذا كانوا قد تلقوا علاجاً سابقاً بمثبطات الأروماتاز وشهدوا تطوراً في المرض.

قيود الدراسة والاعتبارات

بينما يمثل تطوير العلاجات الهرمونية الحديثة تقدماً كبيراً، لا تزال هناك عدة قيود واعتبارات. أظهر البحث حول طفرات ESR1 واستجابة العلاج أحياناً نتائج متضاربة بين الدراسات المخبرية والتجارب السريرية، مما يشير إلى أن العلاقة معقدة وقد تعتمد على عوامل إضافية تتجاوز مجرد وجود الطفرات.

بالإضافة إلى ذلك، فإن الاعتراف الحديث نسبياً بأحداث اندماج ESR1 يعني أن أهميتها السريرية الكاملة لم تفهم بعد، وقد تفوت منهجيات الفحص الجيني الحالية هذه التغيرات. يبقى التتابع الأمثل لهذه الأدوية الحديثة مع العلاجات الحالية مثل مثبطات CDK4/6 ليتم تحديده من خلال بحث سريري إضافي.

معظم الأدوية الأحدث التي تمت مناقشتها لا تزال في مرحلة التجارب السريرية وغير متوفرة على نطاق واسع بعد. قد يحتاج المرضى المهتمون بهذه العلاجات إلى البحث عن فرص التجارب السريرية أو انتظار قرارات الموافقة التنظيمية والتغطية التأمينية. كما هو الحال مع أي علاج للسرطان، ستختلف الاستجابات الفردية، ولن يستفيد جميع المرضى بالتساوي من هذه النهج الحديثة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

المؤلفون: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

النشر: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونشر في مجلة طبية علمية. تهدف إلى ترجمة المعلومات العلمية المعقدة إلى لغة سهلة مع الحفاظ على جميع النتائج الرئيسية ونقاط البيانات والآثار السريرية من البحث الأصلي.