جرعة الراباميسين والآثار الجانبية لمكافحة الشيخوخة وتمديد فترة الصحة

انتقل إلى القسم

• جرعة الراباميسين لزراعة الأعضاء
• نظام جرعات مكافحة الشيخوخة
• الآثار الجانبية الشائعة للراباميسين
• مخاطر العدوى والتوازن المناعي
• فجوات البيانات والتحذيرات المهمة
• النص الكامل

جرعة الراباميسين لزراعة الأعضاء

يشرح الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، الاستخدام السريري المعتمد للراباميسين (سيروليموس) في مرضى زراعة الأعضاء. يتضمن النظام العلاجي النموذجي جرعة تحميل أولية تتراوح بين 4-10 ملغ يومياً. يتبع ذلك جرعة صيانة مستمرة تبلغ بضعة مليغرامات يومياً. غالباً ما يتم تخصيص الجرعة بناءً على مستويات الذروة والقاع المرغوبة في الدم. يلاحظ الدكتور مات كايبرلين أن مرضى زراعة الأعضاء يتناولون الراباميسين يومياً مدى الحياة لمنع رفض العضو المزروع.

نظام جرعات مكافحة الشيخوخة

يتضمن الاستخدام المحتمل للراباميسين لتمديد فترة الصحة استراتيجية جرعات مختلفة تماماً. يذكر الدكتور مات كايبرلين أن معظم الباحثين استقروا على نموذج الجرعات الفموية مرة أسبوعياً. تتراوح جرعة الراباميسين النموذجية لمكافحة الشيخوخة بين 4 إلى 6 مليغرامات تؤخذ مرة واحدة أسبوعياً. يعتمد هذا النهج على تقارير قصصية وبيانات من التجارب السريرية باستخدام إيفيروليموس، وهو مشتق من الراباميسين. في دراسة مع كبار السن الأصحاء، حسنت جرعة أسبوعية مقدارها 5 ملغ من الإيفيروليموس الاستجابة المناعية للقاح الإنفلونزا.

الآثار الجانبية الشائعة للراباميسين

يسلط الدكتور مات كايبرلين الضوء على اختلاف ملفات الآثار الجانبية بين الاستخدام اليومي طويل الأمد والاستخدام الأسبوعي المتقطع. في مرضى زراعة الأعضاء الذين يتناولون الراباميسين يومياً، تشمل الآثار الجانبية المعروفة فرط شحميات الدم، وتقرحات الفم (القروح القلاعية)، وزيادة خطر العدوى، ومشاكل الجهاز الهضمي، واحتمال عيوب التئام الجروح، وحالة شبه سكرية مع مقاومة للإنسولين. بالنسبة لجرعة الراباميسين الأسبوعية 4-6 ملغ، تظهر البيانات قصيرة الأمد على مدى 6-10 أسابيع آثاراً جانبية كبيرة ضئيلة. المشكلة الأكثر شيوعاً التي تم الإبلاغ عنها هي ظهور تقرحات الفم.

مخاطر العدوى والتوازن المناعي

اعتبار رئيسي لاستخدام الراباميسين هو تأثيره على الجهاز المناعي. يناقش الدكتور مات كايبرلين خطراً محتملاً متزايداً بمقدار الضعف للعدوى البكتيرية مع الاستخدام المستمر، وهو ما يتوافق مع آلية عمل الدواء. يلاحظ أن هذا الخطر يبدو قابلاً للإدارة، حيث أن العدوى البكتيرية عادة ما يمكن علاجها بالمضادات الحيوية. ومن المثير للاهتمام، أن هذا الخطر قد يوازنه فائدة مقابلة. قد يوفر الراباميسين زيادة قوية في مقاومة العدوى الفيروسية. وهذا مدعوم ببيانات تجربة الإيفيروليموس التي أظهرت حماية ضد العدوى الفيروسية اللاحقة، بما في ذلك فيروس كورونا.

فجوات البيانات والتحذيرات المهمة

يؤكد الدكتور مات كايبرلين والدكتور أنطون تيتوف على النقص الحرج في بيانات التجارب السريرية طويلة الأمد، المزدوجة التعمية، ذات الشواهد للراباميسين في الشيخوخة الصحية. يعتمد نظام الجرعات الأسبوعية الحالي على تخمينات مستنيرة، وليس على فعالية مثبتة. يحذر الدكتور كايبرلين من الاستقراء مباشرة من دراسات الفئران إلى التوصيات البشرية، مستخدماً تقييد البروتين في كبار السن كمثال لممارسة قد تكون ضارة. يجب على أي شخص يفكر في تناول الراباميسين أن يفهم هذه الفجوات البياناتية الكبيرة ويستشير طبيباً مطلعاً.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف: إذن، بعد ذكر ذلك التحذير المهم، بشكل عام، هل يمكنك تسليط الضوء على الاختلافات في وصف الراباميسين لغرضه الأصلي - لزراعة الأعضاء - ولمكافحة الشيخوخة أو المؤشرات الأخرى، بما في ذلك مرض الزهايمر، لمرضى غير مزروعي الأعضاء؟ ما هي الاختلافات في التكرار والجرعات والآثار الجانبية الملاحظة أو المتوقعة، مرة أخرى بشكل عام؟ من المهم ذكر مرة أخرى أننا لا نقدم نصيحة طبية.

الدكتور مات كايبرلين: بالتأكيد. في مرضى زراعة الأعضاء، هناك بعض الاختلاف في النظام العلاجي النموذجي. هذا هو فهمي - أنا لست طبيب زراعة أعضاء، لذا هذا بناءً على ما قرأته ومن التحدث إلى أطباء زراعة الأعضاء. فهمي هو أن الراباميسين، الذي يسمى سيروليموس في المجتمع السريري، تمت الموافقة عليه أولاً لرفض زراعة الكلى. هذا هو على الأرجح حيث توجد معظم البيانات.

عادة، هناك ما يسمى بجرعة التحميل، وهي جرعة أعلى - ربما أربعة إلى عشرة مليغرامات يومياً عندما يبدأ المرضى بتناول الراباميسين. ثم هناك جرعة صيانة، وهي عادة بضعة مليغرامات يومياً. إنه جرعات يومية، فموية، عادة أقراص. تعتمد تلك الجرعة على مستويات الذروة والقاع المرغوبة في الدم، لذا هناك القليل من تخصيص الجرعات الذي يتم هناك.

مع ذلك، فإنها عادة ما تكون في نطاق بضعة مليغرامات، ربما حتى أعلى قليلاً، أحياناً نموذج يومي، وهي مستمرة. إذا كنت قد خضعت لزراعة عضو، فإن سبب تناول مثبطات المناعة - وأحياناً الراباميسين أو غيرها من مثبطات mTOR - هو منع رفض العضو المزروع. تتناول دوائك كل يوم لمنع الرفض، وعادة ما يكون مستمراً لبقية حياتك.

الآن، يأتي مرضى زراعة الأعضاء أحياناً على أدوية مختلفة أو يتوقفون عنها، بما في ذلك الراباميسين، لكنك ستكون على ذلك النظام المثبط للمناعة لبقية حياتك. هذا مختلف جداً عن سياق الاستخدام المحتمل للراباميسين للحفاظ على الصحة أو الوقاية من الأمراض، وهي الطريقة التي أفكر بها.

أعتقد أن معظم الأشخاص الذين يدرسون الراباميسين في هذا السياق يفكرون فيه على أنه يحافظ حقاً على صحة الناس - وليس لعلاج مرض. في هذا السياق، أول شيء يجب تقديره هو أن كل شيء تخمين. إنه تخمين مستنير بناءً على البيانات، لكن لم تكن هناك تجارب سريرية مزدوجة التعمية ذات شواهد لتقييم ما هو أفضل نموذج جرعات للراباميسين في هذا السياق.

لذا ما استقر عليه معظم الناس هو الجرعات مرة أسبوعياً - مرة أخرى، أقراص فموية، عادة في نطاق أربعة إلى ستة مليغرامات مرة واحدة أسبوعياً. هناك بعض الاختلاف هناك؛ بعض الناس يفعلون أقل من ذلك، بعض الناس يفعلون أعلى، لكن هذا هو نوعاً ما نطاق نظام جرعات الراباميسين النموذجي الحالي.

هذا يعتمد حقاً على بيانات قصصية من عدد من الأشخاص الذين يتحدثون علناً عن استخدامهم للراباميسين، ومن تجربتين سريريتين جميلتين، ذات حجم جيد نسبياً، عشوائيتين، ذات شواهد بدواء يسمى إيفيروليموس، أو RAD 001، وهو مشتق من الراباميسين. إنه رابالوغ - مجرد تعديل كيميائي طفيف على الراباميسين يغير التوافر الحيوي قليلاً.

في تلك الدراسات، في نطاق الجرعات هذا - مثل خمسة مليغرامات مرة واحدة أسبوعياً في كبار السن الأصحاء - كانت الآثار الجانبية essentially لا تختلف عن الدواء الوهمي في مجموعة الإيفيروليموس، مع استثناءات طفيفة. ويبدو أن لها فعالية للوظيفة المناعية في كبار السن، specifically استجابة لقاح الإنفلونزا، وهو مثير للاهتمام، والعدوى اللاحقة بعدة فيروسات مختلفة، بما في ذلك فيروس كورونا.

نظراً للعالم الذي نعيش فيه اليوم، هذا مثير للاهتمام أيضاً. لكن أعتقد أن الخلاصة هنا هي أنه بدا كما لو أن مشتق الراباميسين كان على الأقل يعيد جزئياً الوظيفة المناعية في كبار السن الأصحاء، مما يسمح لهم بإطلاق استجابة لقاح أفضل للقاح الإنفلونزا ويحميهم محتملاً من عدوى فيروسية أخرى في العام اللاحق.

لذلك هذه هي البيانات التي أعتقد أنها وجهت حقاً هذا التطور لنموذج جرعات مرة أسبوعياً مع الراباميسين في نطاق الأربعة إلى ستة مليغرامات.

ما هي الآثار الجانبية؟ في مرضى زراعة الأعضاء، لا أستطيع - سيستغرق وقتاً طويلاً لقراءة القائمة الكاملة للآثار الجانبية الموجودة في الصندوق. بالنسبة للعديد من تلك، من غير الواضح ما إذا كانت حتى آثار جانبية حقيقية في مرضى زراعة الأعضاء.

هذا يصل إلى كيفية مطالبة الشركات المصنعة بإدراج الآثار الجانبية على ملصقات إدارة الغذاء والدواء. لكن بعض تلك التي يبدو أنها تسببها الراباميسين بوضوح في ذلك السياق هي فرط شحميات الدم، وزيادة تقرحات الفم، وزيادة خطر العدوى إلى حد ما - هذا ما تتوقعه لمرضى زراعة الأعضاء على مثبطات المناعة - تأثيرات الجهاز الهضمي، عيوب محتملة في التئام الجروح.

ثم الآخر الذي أعتقد أنه يقلق الناس في سياق الاستخدام المحتمل كوقائي هو زيادة خطر شيء مثل حالة شبه سكرية في مرضى زراعة الأعضاء، حيث هناك انخفاض في استقرار الجلوكوز ومقاومة للإنسولين تُرى في الأشخاص الذين يتناولون الراباميسين يومياً لفترة طويلة.

هناك عدد قليل آخر، لكن أعتقد أن هذه هي تلك التي ستكون أكثر قلقاً بشأنها، particularly زيادة خطر العدوى للاستخدام المعزز لفترة الصحة، وإمكانية عيوب أيضية في استقرار الجلوكوز.

إذن ما الذي شوهد فعلاً؟ مرة أخرى، من المهم تقدير أنه لا يوجد الكثير في طريق البيانات المزدوجة التعمية ذات الشواهد، especially على المدى الطويل. على المدى القصير - ستة إلى عشرة أسابيع في البشر - مع جرعات الراباميسين مرة أسبوعياً، لا يوجد almost شيء في طريق الآثار الجانبية كبيرة.

ربما باستثناء أن بعض الناس يعانون من تقرحات الفم - هذا حقاً مثل القروح القلاعية في الفم. ليست مهددة للحياة، لكن ربما ليست ممتعة بشكل خاص. beyond that، لا يوجد حقاً دليل على آثار جانبية كبيرة.

ما هو قليلاً - وهذا حيث يوجد just غياب للبيانات، ونأمل المساعدة في معالجة هذا في المشروع الذي ذكرته - هو عندما تخرج خارج نافذة الستة إلى عشرة أسابيع، ما هو الخطر الحقيقي للآثار الجانبية؟ مرة أخرى، هذا الآن just قصصي.

في تجربتي في التحدث إلى الناس، الشيء الواحد الذي يبدو probably حقيقياً هو أن هناك ربما زيادة بمقدار الضعف في خطر العدوى البكتيرية. مرة أخرى، هذا النوع من المنطقي مع ما نعرفه عن تأثير الراباميسين على الجهاز المناعي.

لا توجد many بيانات لدعم ذلك، لكن حدسي هو أنه probably أثر جانبي حقيقي. إنها ليست زيادة huge في الخطر، وبالطبع، علاج العدوى البكتيرية سهل جداً بالمضادات الحيوية. لذا طالما أنك على علم بالخطر، فهو قابل للإدارة.

الشيء المثير للاهتمام - وهذا يأتي mostly من محادثات مع آلان غرين - هو أنه يعتقد جداً أن هناك فائدة مقابلة. هذا له علاقة بتأثير الراباميسين على الجهاز المناعي الفطري مقابل الجهاز المناعي التكيفي.

في نفس الوقت الذي تحصل فيه على زيادة طفيفة في خطر العدوى البكتيرية، تحصل فعلياً على زيادة قوية في مقاومة العدوى الفيروسية، which يتناسب جيداً مع الدراسة التي ذكرتها مع الإيفيروليموس. لذا هذا highly تخميني، أود أن أقول، لكن شيء many منا مهتمون بفهمه further.

ومرة أخرى، في وسط جائحة فيروسية عالمية، يمكنك بسهولة فهم لماذا سيكون ذلك مثيراً للاهتمام ومهماً لمعرفته - إذا كان شيء مثل الراباميسين يمكن أن يكون له actually تأثير مفيد، especially في سياق الجهاز المناعي الشيخوخي، على مقاومة الفيروسات. لذا أنا نوعاً ما مهتم لرؤية كيف تلعب تلك البيانات out خلال العامين القادمين.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: حسنًا، شكرًا لك على هذه النظرة العامة. من المهم جدًا الخوض في تفاصيل الآثار الجانبية. إن الزيادة الطفيفة في العدوى البكتيرية مهمة للانتباه إليها لأن كبار السن هم من يحتاجون إلى التطعيم ضد المكورات الرئوية. هناك لقاحات محددة موصى بها لكبار السن، ولكن في نفس الوقت، لا يستجيبون استجابة كبيرة لمسببات الأمراض البكتيرية.

لذا إذا كانت هناك زيادة مضاعفة، على سبيل المثال، في التهاب السحايا، فقد تكون قاتلة محتملة. هذا هو مصدر القلق. من ناحية أخرى، إذا كانت متوازنة مع انخفاض في مخاطر أمراض أخرى، فهذا أيضًا مهم. هذا نقاش عالمي كبير يدور حول الأسبرين، وحتى حول الكحول.

هناك مخاطر معينة تنخفض ومخاطر معينة تزيد، وأين يمكن إيجاد ذلك التوازن بينها وفي التكرار. أعتقد أن هذا ينطبق على كل من الأدوية والأنظمة الغذائية.

الدكتور مات كايبرلاين، دكتور في الطب: تذكر، كما تحدثنا، للأنظمة الغذائية أيضًا تأثيرات بيولوجية. لذا مرة أخرى، أعتقد أنه من الصعب معرفة ما هو ميزان المخاطر والمكاسب المطلق في أي من هذه الحالات لأنه سيكون هناك دائمًا نقص في البيانات. مع شيء مثل الأسبرين، بالتأكيد نعرف المزيد عن المخاطر المحتملة، لذا يمكنك تقييم تلك المعادلة بدقة أكبر قليلاً.

أما بالنسبة للراباميسين، أعتقد أننا ببساطة لا نملك البيانات الكافية بعد. ومع أشياء مثل تقييد البروتين، الناس لا يفكرون فيها حتى. الناس لا يعتقدون حقًا أن هناك احتمالًا لوجود خطر مرتبط بتقييد البروتين، خاصة لدى كبار السن.

أعتقد أن هذا مثال مثير للاهتمام حقًا لأن هناك أشخاصًا في مجالي يدرسون تقييد البروتين في الفئران ويقدمون توصيات للناس بأن يمارسوا تقييد البروتين. قد يكون هذا جيدًا لدى الشخص الشاب، ولكن من الواضح، على الأقل من وجهة نظري من خلال الأدبيات الشيخوخة، أن تقييد البروتين لدى كبار السن ربما ليس فكرة رائعة.

ولكن هناك من يستخلصون فورًا من دراسات الفئران إلى البشر ويبدأون في تقديم توصيات للبشر ولا يتوقفون حتى للتفكير في أنه قد تكون هناك عواقب غير متوقعة لشيء مثل تقييد البروتين.

الدكتور أنطون تيتوف، دكتور في الطب: حسنًا، هذا صحيح بالتأكيد. وهذا مهم لأنه وظيفة من وظائف الجهاز المناعي وكبار السن — الجهاز المناعي المتقدم في السن. وهذا واضح: بمجرد تقييد البروتين، يمكن أن يكون له تأثيرات ضارة، كما ذكرت.