الراباميسين لعلاج مرض الزهايمر: تخطي العقبات أمام علاج واعد

القفز إلى القسم

• إخفاق أبحاث الزهايمر في بيولوجيا الشيخوخة
• الاستعجال في إجراء التجارب السريرية للراباميسين
• تحدي تمويل الأدوية الجنيسة
• مشكلة السمعة للراباميسين
• توضيح المفاهيم الخاطئة حول الآثار الجانبية
• تغير التصورات السريرية
• النص الكامل

إخفاق أبحاث الزهايمر في بيولوجيا الشيخوخة

يحدد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، إخفاقًا أساسيًا في أبحاث مرض الزهايمر. ويذكر أن الشيخوخة البيولوجية هي عامل الخطر الأكبر للإصابة بمرض الزهايمر. على الرغم من هذه الصلة الواضحة، فإن المجتمع البحثي قد تجاهل إلى حد كبير هذه الرابط الحاسم. ووصف الدكتور كايبرلين هذا التغاضي بأنه "مُخز" خلال مناقشته مع الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب.

يُخصَّص أكثر من نصف ميزانية المعهد الوطني للشيخوخة لأبحاث مرض الزهايمر تحديدًا. ومع ذلك، فإن جزءًا صغيرًا فقط يعالج البيولوجيا الأساسية للشيخوخة. يمثل هذا التخصيص الخاطئ للموارد خطأ استراتيجيًا كبيرًا وفقًا للدكتور كايبرلين. إن الموافقة الحديثة على دواء يستهدف الأميلويد بيتا ولا يساعد المرضى تُظهر كذلك هذا النهج المعيب.

الاستعجال في إجراء التجارب السريرية للراباميسين

يؤكد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، أن التجارب السريرية للراباميسين لمرض الزهايمر كانت مطلوبة منذ خمسة عشر عامًا. ويعبر عن إحباط عميق مع مجتمعي أبحاث وممارسي الزهايمر لعدم تحركهم. يعتقد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، أن هذين المجتمعين "يجب أن يخجلا من نفسيهما" لعدم اختبار الراباميسين في سياق الخرف.

خلال محادثته مع الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب، يسلط الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، الضوء على فعالية الراباميسين المثبتة في نماذج الفئران لمرض الزهايمر. يظهر الدواء promise كبيرًا في تأخير أو منع تقدم الخرف محتملًا. على الرغم من الأدلة قبل السريرية الساحقة، تظل التجارب البشرية غائبة بشكل واضح عن المشهد البحثي.

تحدي تمويل الأدوية الجنيسة

تمثل الحالة الجنيسة للراباميسين تحديات تمويلية كبيرة للتجارب السريرية. يقر الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، بأن شركات الأدوية تفتقر إلى الحافز المالي لتطوير الأدوية الجنيسة. تساهم مشكلة الدافع الربحي هذه في وتيرة البحث البطيئة للراباميسين لمرض الزهايمر.

يرسم الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب، أوجه تشابه مع الأدوية الوقائية الجنيسة الأخرى مثل الأسبرين. تظهر هذه الأدوية فوائد صحية كبيرة ولكنها تتلقى تمويلًا بحثيًا محدودًا بسبب حالتها الجنيسة. تتحمل الحكومات في جميع أنحاء العالم تكاليف كبيرة لرعاية مرضى الزهايمر، ومع ذلك لم تُعطِ هيئات الصحة العامة أولوية لتجارب الراباميسين على الرغم من المدخرات المحتملة على المدى الطويل.

مشكلة السمعة للراباميسين

يحدد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، السمعة باعتبارها الحاجز الأساسي أمام أبحاث الراباميسين. اكتسب الدواء سمعته كمثبط للمناعة في مرضى زراعة الأعضاء. عند الجرعات اليومية العالية، أظهر الراباميسين آثارًا جانبية متنوعة في هذه الفئة السكانية الضعيفة.

خلق هذا السياق التاريخي تصورات سلبية دائمة بين الأطباء. يحافظ العديد من الأطباء السريريين على وجهات نظر قديمة حول ملف سلامة الراباميسين دون النظر في أنظمة الجرعات الأحدث. يشرح الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، هذا التحدي السمعة خلال مقابلته مع الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب.

توضيح المفاهيم الخاطئة حول الآثار الجانبية

يُوضح الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، مفاهيم خاطئة كبيرة حول آثار الراباميسين الجانبية. تُظهر البيانات بوضوح أن استخدام الراباميسين بجرعة منخفضة ومتقطعة يُشكل مخاطر طفيفة. في الأشخاص الأصحاء الذين يتناولون جرعات أسبوعية منخفضة، تكون الآثار الجانبية صغيرة جدًا وغالبًا لا يمكن تمييزها عن الدواء الوهمي.

يؤكد الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، أن تجربة مرضى الزراعة لا تعكس سلامة الراباميسين في السياقات الوقائية. حتى لو كانت الآثار الجانبية أكثر أهمية، فإن الفائدة المحتملة لتأخير مرض الزهايمر لمدة 10-15 سنة ستبرر المخاطرة. يظل هذا المنظور غائبًا إلى حد كبير عن المناقشات السريرية حول الراباميسين.

تغير التصورات السريرية

يعبر الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، عن تفاؤل حذر بشأن تغيير التصورات السريرية. يلاحظ اهتمامًا بحثيًا متزايدًا في شيخوخة الخلايا عبر مجتمعات الأمراض المختلفة. يمثل هذا تحولًا تدريجيًا في النموذج نحو الاعتراف بدور بيولوجيا الشيخوخة في الأمراض المرتبطة بالعمر.

يعترف الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب ودرجة الدكتوراه، بأن تغيير المنظورات الطبية يتطلب وقتًا وأدلة كبيرة. يصف الدكتور كايبرلين إحباطه وتفاؤله المتناوب خلال مناقشته مع الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب. يعتقد أن الزخم يتزايد من أجل التقييم السليم لإمكانات الراباميسين في مرض الزهايمر والحالات الأخرى المرتبطة بالعمر.

النص الكامل

الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: لذا، على سبيل المثال، إذا تحدثنا عن مرض الزهايمر وأن المليارات تم إنفاقها على أدوية فاشلة، كان من الممكن إعادة توجيهها إلى أبحاث الشيخوخة، نظرًا للسجل المخيب للآمال. والراباميسين أيضًا، كما كتبت في مقالاتك التي خضعت لمراجعة الأقران، مرتبط بمرض الزهايمر. إذن، هل حان الوقت لإجراء تجربة سريرية للراباميسين في مرض الزهايمر؟

الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: نعم، كان الوقت مناسبًا لإجراء تجربة سريرية للراباميسين ومرض الزهايمر منذ خمسة عشر عامًا عندما بدأت في اقتراحه لأول مرة. أعني، القول بأنني لست محبطًا من عدم اهتمام مجتمع مرض الزهايمر، أولاً ببيولوجيا الشيخوخة، وثانيًا بالراباميسين تحديدًا، سيكون تقليلًا من الأمر. أعتقد أنهم يجب أن يخجلو من أنفسهم.

لا يوجد عذر لعدم اختبار الراباميسين في سياق مرض الزهايمر وأنواع الخرف الأخرى الآن. إنه فشل من مجتمع أبحاث الزهايمر. إنه فشل من المجتمع السريري لمرض الزهايمر، في رأيي.

لذا نعم، أعتقد أن هناك promise كبير هناك. أعتقد، مع ذلك، مرة أخرى، بالتراجع خطوة إلى الوراء، المشكلة الأكبر هي - وهذا ليس فريدًا في مجتمع أبحاث الزهايمر، لكني أعتقد أنه ذو صلة خاصة في هذا السياق - نحن نعلم أن الشيخوخة البيولوجية هي أكبر عامل خطر لمرض الزهايمر. هذا واضح تمامًا.

حقيقة أن مجتمع أبحاث مرض الزهايمر لم ينتبه إلى تلك الصلة هي أمر مُخز، في رأيي. لا يزال أكثر من نصف ميزانية المعهد الوطني للشيخوخة مخصصًا لدراسة مرض الزهايمر تحديدًا دون الأخذ في الاعتبار دور الشيخوخة البيولوجية في مرض الزهايمر.

جزء أصغر بكثير من الميزانية مخصص لفهم بيولوجيا الشيخوخة. لذا أعتقد أن هذا خطأ. أعتقد أنه يجب أن يكون واضحًا لأي شخص يتابع أن هذا كان خطأ.

وأعتقد أن حقيقة أن لدينا الآن دواءً معتمدًا يستهدف الأميلويد بيتا لكنه لا يساعد المرضى يجب أن توضح للناس أيضًا أنه كان خطأ فادحًا أن نركز كل جهودنا على دراسة الأميلويد بيتا بدلاً من دراسة ما يخلق فسيولوجيا مساعدة لمرض الزهايمر، وهي عملية الشيخوخة البيولوجية.

لذا آمل بالتأكيد أن يتغير هذا. يستغرق تحول النماذج وقتًا طويلاً في الطب الحيوي. أشعر أن هذا بدأ يحدث.

أشعر أن الناس بدأوا يفهمون الصلة بين الآليات البيولوجية للشيخوخة ومرض الزهايمر والأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر. أعتقد أن نمو الأبحاث حول، على سبيل المثال، الخلايا الهرمة في مجتمع أبحاث الزهايمر، ومجتمع السمنة، ومجتمع السرطان، هو مؤشر على أن المجتمع الطبي الحيوي بدأ أخيرًا، أخيرًا، في الانتباه إلى ما كنا نقوله لهم لسنوات عديدة الآن.

وهو أن سمات الشيخوخة البيولوجية هذه certainly تخلق بيئة مساعدة للأمراض المرتبطة بالعمر وربما تلعب دورًا سببيًا في الأمراض المرتبطة بالعمر. ولكن إلى حد ما، هذا لا يهم إذا استطعنا فهم تلك البيولوجيا. يمكننا التدخل قبل أن يمرض الناس ومنعهم من الإصابة بمرض الزهايمر أو سرطانات مرتبطة بالعمر، أو أمراض الكلى، أو أمراض القلب، أو شيخوخة المناعة.

صحيح، كل هذه المجموعة من الأمراض حيث العمر البيولوجي هو أكبر عامل خطر. لذا نعم، أعني، محبط، نعم. متفائل بأن الأمور تتغير، نعم. لذا آمل أن يستمر هذا.

الدكتور أنطون تيتوف، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: هل تعتقد أن هذا مثير للجدل بعض الشيء؟ تحدثت في لندن مع عالم رياضيات مشهور جدًا لعب دورًا حاسمًا في تحديد، على سبيل المثال، التأثير الوقائي للتاموكسيفين على سرطان الثدي، الدكتور جاك كوزيك، وقال أن الأسبرين هو الخطوة الثانية للوقاية من السرطان التي يمكن للمرء اتخاذها بعد الإقلاع عن التدخين. ومن الواضح أن هناك الكثير من الأبحاث الجارية، لكن الأسبرين دواء جنيس، لذا هذا جزء من السبب وراء عدم قدرة صناعة الأدوية على جني مليارات ومليارات من الأدوية الجنيسة المتاحة على نطاق واسع.

لذا هناك دافع أقل لإجراء تجارب سريرية مكلفة للغاية. الراباميسين دواء جنيس. هل تعتقد أن هذا له علاقة بعدم رغبة التمويل الكبير للتجارب السريرية لمرض الزهايمر أو الخرف الآخر والراباميسين، على الرغم من أنها لا يتم تمويلها بالضرورة من قبل مجتمع الأدوية ولكن من قبل هيئات الصحة العامة؟ بعد كل شيء، الحكومات حول العالم هي التي تتحمل تكلفة كبيرة لرعاية الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. الأمر لا يتعلق فقط بصناعة الأدوية.

الدكتور مات كايبرلين، الحاصل على درجة الدكتوراه في الطب: نعم، لذا فهو سؤال جيد. أعتقد أن هذا جزء منه. لا أعتقد أن هذا هو التحدي الأساسي، ولكن بالتأكيد، أعتقد أن حقيقة عدم وجود حافز من منظور مالي وربحي لتطوير الراباميسين قد ساهم في الوتيرة البطيئة.

لكن في الواقع، المشكلة الأكبر هي السمعة. وهذا ينبع من حقيقة أن الراباميسين كان أول استخدام له وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) للاستخدام في مرضى زراعة الأعضاء. لذا اكتسب سمعة كمثبط للمناعة له مجموعة من الآثار الجانبية ليست رهيبة، ولكن ليست رائعة في تلك الفئة من المرضى.

عند الجرعات العالية التي تُعطى يوميًا لمرضى زراعة الأعضاء، هناك قائمة طويلة من الآثار الجانبية التي ارتبطت على الأقل إلى حد ما بالراباميسين. وهكذا في المجتمع السريري، بسبب طريقة تطويره واستخدامه، هناك تصور بين العديد من الأطباء أن الراباميسين له آثار جانبية سيئة.

البيانات واضحة في ذهني. أعتقد أن معظم الأشخاص الذين قرأوا الدراسات حول استخدام الراباميسين بجرعة منخفضة مرة أسبوعيًا في الأشخاص الأصحاء سيوافقون على هذا، أنه في هذا السياق، الآثار الجانبية من الراباميسين صغيرة جدًا. وفي الواقع، في معظم الحالات، لا تختلف عن الدواء الوهمي.

ولكن لأن السمعة موجودة بالفعل، وجدت أنه من الصعب في المجتمع السريري التغلب على مشكلة السمعة. لذا أعتقد أنه مزيج من عدم وجود دافع الربح، وربما أكثر من ذلك تحدي السمعة الذي يواجهه الراباميسين، كحاجز أمام الحصول على تمويل للتجارب السريرية خارج مجتمع الأدوية.

من خلال تجربتي الشخصية، يمكنني أن أخبركم، لأنني تحدثت مع أشخاص في جمعية الزهايمر ومجموعات أخرى محتملة يمكنها تمويل هذه النوعية من الدراسات، أنك تقدم لهم البيانات التي تظهر أنه في كل نموذج لفأر مصاب بمرض الزهايمر وفي الشيخوخة الطبيعية للفئران فيما يتعلق بالخرف ومرض باركنسون، يعمل دواء الراباميسين، ويعمل بشكل جيد.

إنهم متحمسون لإجراء تجربة سريرية محتملة. ثم يتحدثون إلى بعض الأطباء الذين لا يعرفون شيئًا عن البيانات، وربما لم يستخدموا الراباميسين مطلقًا، ولكن يُقال لهم إن له الكثير من الآثار الجانبية. ويخبرهم خبيرهم، نعم، الراباميسين له الكثير من الآثار الجانبية، فيصبحون أقل اهتمامًا بدراسته لمرض الزهايمر.

لذا أعتقد أن هذه كانت مشكلة. كما أنني لا أفهم تمامًا لماذا، حتى لو كانت آثار الراباميسين الجانبية مماثلة لما يُشاهد لدى مرضى زراعة الأعضاء في هذا السياق، إذا كان لدي شخص عزيز مصاب بمرض الزهايمر، فأنا متأكد من أنهم وأنا سنكون على استعداد لتحمل ذلك المستوى من الآثار الجانبية إذا كان بإمكانك تأخير مرض الزهايمر لمدة عشر سنوات، أو خمس عشرة سنة، أو ربما منعه تمامًا.

لذا ما زلت لا أفهم تمامًا حتى القلق بشأن الآثار الجانبية. لكنه أيضًا غير حقيقي. وأعتقد أن هذا مؤسف. تدريجيًا، هذا يتغير مرة أخرى.

أتنقل بين الإحباط بسبب طول المدة التي استغرقتها إلى التفاؤل بأنني أخيرًا أشعر بأن هناك بعض الزخم حيث بدأ الناس في جمع البيانات فعليًا عن الآثار الجانبية والمخاطر ويغيرون ببطء التصور في الوسط السريري حول الراباميسين. ومع ذلك، سيكون الطريق طويلًا، لكنني أعتقد أن هذا كان أحد الأمور الرئيسية التي منعت هذه النوعية من التجارب السريرية لشيء مثل مرض الزهايمر.