أوفاتوموماب تحت الجلد لعلاج التصلب المتعدد الناكس المُهْدِي: دليل شامل للمريض حول دراسة MIRROR

جدول المحتويات

• المقدمة: فهم دراسة MIRROR
• منهجية وتصميم الدراسة
• خصائص المرضى والتجنيد
• النتائج الرئيسية
• السلامة والآثار الجانبية
• ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• معلومات المصدر

المقدمة: فهم دراسة MIRROR

التصلب المتعدد (MS) هو حالة عصبية مزمنة حيث يهاجم الجهاز المناعي عن طريق الخطأ الغلاف الواقي للألياف العصبية. التصلب المتعدد الناكس المُهْدِي (RRMS) هو الشكل الأكثر شيوعًا، ويتميز بفترات من الأعراض الجديدة أو المتدهورة (النكسات) تليها فترات من التحسن. هذه الدراسة الرائدة، المسماة تجربة MIRROR (إعطاء أوفاتوموماب تحت الجلد للمصابين بالتصلب المتعدد الناكس المُهْدِي)، بحثت في نهج علاجي جديد باستخدام حقن تحت الجلد لأوفاتوموماب.

أوفاتوموماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف CD20، وهو بروتين موجود على سطح الخلايا البائية. تلعب هذه الخلايا المناعية دورًا كبيرًا في الالتهاب الذي يتلف الأعصاب في التصلب المتعدد. أظهرت الأبحاث السابقة أن العلاجات المضادة لـCD20 عن طريق الوريد يمكن أن تقلل بشكل كبير من نشاط مرض التصلب المتعدد عن طريق استنفاد الخلايا البائية الدائرية. ومع ذلك، استكشفت هذه الدراسة ما إذا كان الإعطاء تحت الجلد يمكن أن يكون بنفس الفعالية مع تقديم راحة الحقن في المنزل بدلاً من التسريب الوريدي في العيادات.

أراد الباحثون تحديد الجرعة الفعالة الدنيا التي يمكن أن توفر فوائد ذات معنى مع تقليل الآثار الجانبية المحتملة. هذا مهم بشكل خاص للعلاج طويل الأمد للحالات المزمنة مثل التصلب المتعدد، حيث يعد إيجاد التوازن الصحيح بين الفعالية والسلامة أمرًا بالغ الأهمية. كما فحصت الدراسة ما إذا كان الاستنفاد الكامل للخلايا البائية ضروريًا لفعالية العلاج أو إذا كان الاستنفاد الجزئي يمكن أن يوفر فوائد كبيرة.

منهجية وتصميم الدراسة

كانت دراسة MIRROR تجربة سريرية من المرحلة 2b أجريت في مراكز طبية متعددة وفقًا لمعايير علمية صارمة. كانت هذه دراسة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالعلاج الوهمي، مما يعني أن المرضى تم توزيعهم عشوائيًا على مجموعات علاج مختلفة، ولم يكن المرضى ولا الباحثون يعرفون من تلقى الدواء النشط مقابل العلاج الوهمي خلال فترة العلاج. يساعد هذا التصميم في القضاء على التحيز ويوفر نتائج أكثر موثوقية.

شارك في الدراسة 232 مريضًا يعانون من أشكال ناكسة من التصلب المتعدد، تم تقسيمهم إلى خمس مجموعات علاج:

• مجموعة العلاج الوهمي (مادة غير فعالة)
• أوفاتوموماب 3 ملغ كل 12 أسبوعًا
• أوفاتوموماب 30 ملغ كل 12 أسبوعًا
• أوفاتوموماب 60 ملغ كل 12 أسبوعًا
• أوفاتوموماب 60 ملغ كل 4 أسابيع

استمرت فترة العلاج 24 أسبوعًا، تليها مرحلة متابعة للسلامة مدتها 24 أسبوعًا. تم إعطاء المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي جرعة واحدة 3 ملغ من أوفاتوموماب في الأسبوع 12 لأسباب أخلاقية، مما يضمن عدم بقاء أي شخص على العلاج الوهمي طوال فترة الدراسة. تلقى بعض المرضى "جرعة تهيئة" مقدارها 3 ملغ قبل أسبوع من جرعة العلاج الكاملة الأولى لتقليل ردود الفعل المتعلقة بالحقن من خلال السماح باستنفاد الخلايا البائية بشكل تدريجي أكثر.

تلقى جميع المرضى أسيتامينوفين ومضادًا للهستامين قبل كل حقن لتقليل ردود الفعل المحتملة. كان القياس الأساسي للفعالية هو العدد التراكمي للآفات المحسنة بالجادولينيوم الجديدة (GdE) في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ في الأسبوع 12. الجادولينيوم هو عامل تباين يسلط الضوء على الالتهاب النشط واضطراب الحاجز الدموي الدماغي، مما يجعل آفات التصلب المتعدد الجديدة مرئية في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي.

خصائص المرضى والتجنيد

اشتملت الدراسة على 231 مريضًا تلقوا جرعة واحدة على الأقل من دواء الدراسة، مع تضمين 228 في تحليل الفعالية النهائي. كان المشاركون تتراوح أعمارهم بين 18-55 عامًا بمعدلات على مقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS) تتراوح من 0 إلى 5.5، مما يعني أن لديهم مستويات متفاوتة من الإعاقة من لا شيء إلى ضعف كبير يؤثر على الأنشطة اليومية.

كانت خصائص المرضى متوازنة جيدًا عبر مجموعات العلاج:

• 67% كانوا نساء
• 97% كانوا بيض
• كان متوسط العمر 37.2 سنة
• كان متوسط مؤشر كتلة الجسم 25.7 كجم/م²
• كان متوسط مدة المرض 4.38 سنوات
• كان المرضى قد عانوا من متوسط 1.3 نكسة في السنة السابقة
• 43% كان لديهم آفات نشطة في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي في السنة السابقة

تم استبعاد المرضى الذين استخدموا سابقًا عوامل تجريبية، أو معظم الأجسام المضادة أحادية النسيلة (باستثناء ناتاليزوماب)، أو عوامل مثبطة للمناعة من المشاركة. ومع ذلك، سُمح بالاستخدام السابق للعلاجات المعدلة للمسار الأخرى، مما جعل مجموعة الدراسة ممثلة لمرضى التصلب المتعدد النموذجيين الذين يبحثون عن خيارات علاج جديدة.

النتائج الرئيسية

أظهرت النتائج الأولية أن جميع مجموعات جرعة أوفاتوموماب أظهرت انخفاضًا كبيرًا في آفات الدماغ الجديدة مقارنة بالعلاج الوهمي. انخفض العدد التراكمي للآفات المحسنة بالجادولينيوم الجديدة بنسبة 65% لجميع مجموعات أوفاتوموماب مجتمعة مقارنة بالعلاج الوهمي (p < 0.001)، مما يشير إلى تأثير علاجي ذو دلالة إحصائية عالية.

أظهر التحليل اللاحق (باستثناء الأسابيع 1-4 لمراعاة نشاط المرض الذي بدأ قبل أن يأخذ العلاج تأثيره الكامل) نتائج أكثر إثارة للإعجاب:

• حققت جميع جرعات أوفاتوموماب التراكمية ≥30 ملغ لكل 12 أسبوعًا انخفاضًا ≥90% في الآفات الجديدة
• تراوح الانخفاض من 71% إلى 92% عبر مجموعات الجرعات المختلفة
• كانت هذه النتائج ذات دلالة إحصائية (p ≤ 0.002) لجميع المقارنات

كشفت الدراسة عن نمط واضح لـ استنفاد الخلايا البائية المعتمد على الجرعة:

• 60 ملغ كل 4 أسابيع قللت الخلايا البائية إلى <2% من المستويات الأساسية
• 30 ملغ و 60 ملغ كل 12 أسبوعًا قللت الخلايا البائية إلى حوالي 5% من الأساسي
• 3 ملغ كل 12 أسبوعًا قللت الخلايا البائية إلى حوالي 25% من الأساسي

من الملاحظ، لم يكن الاستنفاد الكامل للخلايا البائية ضروريًا لتأثير علاجي قوي. حتى جرعة 3 ملغ (التي استنفدت الخلايا البائية جزئيًا فقط) قللت بشكل كبير من آفات التصوير بالرنين المغناطيسي الجديدة. يتحدى هذا الاكتشاف التفكير التقليدي الذي يفترض أن الاستنفاد شبه الكامل للخلايا البائية مطلوب للعلاج الفعال للتصلب المتعدد.

أظهرت معدلات النكس السريري نمطًا متسقًا مع نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي، على الرغم من أن الاختلافات لم تصل إلى الدلالة الإحصائية خلال فترة التحكم بالعلاج الوهمي القصيرة البالغة 12 أسبوعًا. على مدى 24 أسبوعًا، عانى 25% من مرضى العلاج الوهمي من نكسات مقارنة بـ 9%-22% عبر مجموعات أوفاتوموماب.

السلامة والآثار الجانبية

كان ملف السلامة لأوفاتوموماب تحت الجلد قابلًا للإدارة بشكل عام ومتوافق مع البيانات الموجودة على أوفاتوموماب. خلال الأسابيع الـ12 الأولى، عانى 64% من مرضى العلاج الوهمي و 74% من مرضى أوفاتوموماب من أحداث سلبية. كانت هذه الأحداث خفيفة إلى متوسطة الشدة في الغالب، ولم تحدث أي وفيات للمرضى خلال الدراسة.

كان الحدث السلبي الأكثر شيوعًا هو ردود الفعل المتعلقة بالحقن (IRRs)، والتي حدثت في:

• 52% من مرضى أوفاتوموماب بشكل عام (تتراوح من 41%-66% عبر مجموعات الجرعات)
• 15% من مرضى العلاج الوهمي
• 97% من هذه التفاعلات كانت خفيفة إلى متوسطة الشدة
• كانت التفاعلات أكثر شيوعًا مع الجرعة الأولى (29%-50% من المرضى) وقلت مع الجرعات اللاحقة (1%-18% في الأسبوع 12)

حدثت أحداث سلبية خطيرة في 3% من المرضى خلال الأسابيع 0-12، بما في ذلك ردود فعل متعلقة بالحقن في 3 مرضى. عانى مريض واحد من متلازمة إفراز السيتوكين في غضون ساعات من الجرعة الأولى 60 ملغ ولكن استمر في الدراسة. شملت الأحداث الخطيرة الأخرى تحصي صفراوي (حصوات المرارة)، نقص بوتاسيوم الدم، وذمة وعائية، وشرى (أرتيكاريا)، كل منها حدث في مرضى فرديين.

كانت معدلات العدوى متشابهة عبر مجموعات العلاج، مع عدم وجود حالات عدوى انتهازية (بما في ذلك اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي) أو إعادة تنشيط التهاب الكبد B. طور أربعة مرضى فقط أجسامًا مضادة ضد أوفاتوموماب (أجسام مضادة بشرية مضادة للإنسان)، وحدث استنفاد الخلايا البائية كما هو متوقع في جميع هؤلاء المرضى.

خلال فترات المتابعة (الأسابيع 24-48 والمتابعة الفردية)، بقيت نتائج السلامة متسقة دون مخاوف سلامة غير متوقعة جديدة. حقق معظم المرضى (64%-74%) عبر مجموعات أوفاتوموماب إعادة تعبئة الخلايا البائية بنهاية الدراسة، مع متوسط الوقت لإعادة التعبيئة حوالي 11-14 شهرًا اعتمادًا على الجرعة.

ما يعنيه هذا للمرضى

توفر هذه الدراسة أدلة مقنعة على أن أوفاتوموماب تحت الجلد يقدم نهجًا علاجيًا جديدًا واعدًا للتصلب المتعدد الناكس المُهْدِي. يمكن أن تحسن راحة الإعطاء تحت الجلد بشكل كبير من جودة الحياة من خلال السماح بالعلاج في المنزل بدلاً من الحاجة إلى زيارات عيادات منتظمة للتسريب الوريدي.

اكتشاف أن الاستنفاد الكامل للخلايا البائية ليس ضروريًا للفعالية مهم بشكل خاص. يشير هذا إلى أن الجرعات الأقل قد توفر فوائد سريرية ذات معنى مع تقليل مخاطر الآثار الجانبية المرتبطة باستنفاد الخلايا المناعية الكامل. ومع ذلك، فإن التوازن الأمثل بين الفعالية والسلامة يتطلب مزيدًا من التحقيق في دراسات أطول مدى.

يشير الانخفاض القوي في آفات التصوير بالرنين المغناطيسي (65% بشكل عام، حتى ≥90% مع الجرعات الأعلى) بقوة إلى أن أوفاتوموماب يثبط بشكل فعال النشاط الالتهابي الذي يدفع تقدم التصلب المتعدد. بينما كانت الدراسة قصيرة نسبيًا لتقييم النتائج السريرية مثل تقدم الإعاقة، فإن الانخفاض الكبير في تكوين الآفات يرتبط عادةً بالفوائد السريرية طويلة المدى.

يشير ملف السلامة القابل للإدارة، مع تفاعلات الحقن التي تحدث في الغالب مع الجرعة الأولى وتقل بعد ذلك، إلى أن معظم المرضى يمكنهم تحمل هذا العلاج جيدًا مع الدواء الوقائي المناسب. إن عدم وجود عدوى انتهازية خطيرة مطمئن، على الرغم من الحاجة إلى دراسات أطول وأكبر لتأسيس ملف السلامة بالكامل.

قيود الدراسة

بينما تقدم دراسة MIRROR رؤى قيمة، يجب مراعاة عدة قيود عند تفسير النتائج. تقيد فترة الفعالية الأولية القصيرة نسبيًا البالغة 12 أسبوعًا فهمنا للفوائد والمخاطر طويلة المدى. التصلب المتعدد حالة مدى الحياة، ويجب أن تظهر العلاجات فعالية مستدامة وسلامة على مر السنين، وليس الأشهر فقط.

لم تكن الدراسة مصممة لاكتشاف الاختلافات في النتائج السريرية مثل معدلات النكس أو تقدم الإعاقة بسبب مدتها القصيرة وحجم العينة الصغير نسبيًا. بينما تعد آفات التصوير بالرنين المغناطيسي مؤشرات مهمة لنشاط المرض، إلا أنها علامات بديلة لا ترتبط دائمًا بشكل مثالي بما يشعر به المرضى أو كيفية أدائهم.

كانت المجموعة في الغالب بيضاء (97%)، مما قد يحد من مدى تطبيق هذه النتائج على الأشخاص من خلفيات عرقية وإثنية أخرى. بالإضافة إلى ذلك، استبعدت الدراسة المرضى الذين يعانون من إعاقة أكثر تقدمًا (EDSS >5.5)، لذلك قد لا تعمم النتائج على جميع مرضى التصلب المتعدد.

أخيرًا، قد يكون تصميم جرعة التهيئة (حيث تلقى بعض المرضى جرعة صغيرة 3 ملغ قبل جرعة العلاج الكاملة) قد أثر على النتائج، على الرغم من أن الباحثين يعتقدون أن هذا التأثير كان ضئيلًا في سياق التعرض العام للدواء.

توصيات المرضى

بناءً على نتائج دراسة MIRROR (دراسة تقييم فعالية العلاج تحت الجلد)، ينبغي للمرضى المصابين بالتصلب المتعدد الناكس المستقر أن يأخذوا في الاعتبار ما يلي:

1. مناقشة خيارات العلاج تحت الجلد مع طبيب الأعصاب الخاص بك، حيث تظهر هذه الدراسة أن إعطاء الدواء تحت الجلد يمكن أن يكون فعالاً للغاية مع توفير مزيد من الراحة مقارنة بالعلاجات الوريدية.
2. فهم أن ردود الفعل الموضعية للحقن شائعة ولكنها عادة ما تتناقص بعد الجرعة الأولى. يمكن أن يساعد العلاج الوقائي بالباراسيتامول ومضادات الهيستامين في السيطرة على هذه التفاعلات.
3. إدراك أن استنفاد الخلايا البائية بالكامل قد لا يكون ضرورياً للعلاج الفعال. قد يسمح هذا باستراتيجيات جرعات أكثر مرونة تحافظ على الفعالية مع تقليل الآثار الجانبية.
4. المشاركة في اتخاذ القرار المشترك مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك حول خيارات العلاج، مع مراعاة كل من الفوائد والمخاطر المحتملة لأي علاج جديد.
5. البقاء على اطلاع حول الأبحاث الجارية، حيث ستوفر الدراسات طويلة الأمد من المرحلة الثالثة بيانات أكثر شمولاً حول النتائج السريرية والسلامة على المدى الطويل.

على الرغم من أن هذه النتائج واعدة، يجب على المرضى العمل بشكل وثيق مع مقدمي الرعاية الصحية الخاص بهم لتحديد نهج العلاج الأنسب بناءً على ظروفهم الفردية، ونشاط المرض، وأهداف العلاج. استشر دائماً طبيب الأعصاب الخاص بك قبل إجراء أي تغييرات على نظام العلاج الخاص بك.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study

المؤلفون: Amit Bar-Or, MD, Richard A. Grove, MSc, Daren J. Austin, PhD, Jerry M. Tolson, PhD, Susan A. VanMeter, MD, Eric W. Lewis, MD, Frederick J. Derosier, DO, Monica C. Lopez, Sarah T. Kavanagh, MPH, Aaron E. Miller, MD, and Per S. Sorensen, MD

النشر: Neurology 2018;90:e1805-e1814. doi:10.1212/WNL.0000000000005516

ملاحظة: تستند هذه المقالة الملائمة للمرضى إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى تمثيل نتائج الدراسة الأصلية بدقة مع جعلها في متناول القراء غير المتخصصين. للحصول على التفاصيل الكاملة، يرجى الرجوع إلى المنشور الأصلي.