فهم أورام الدماغ لدى الأطفال: تصنيفات وعلاجات جديدة

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا البحث
• نظام التصنيف الجديد لأورام الدماغ
• الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال
• الأورام النجمية الشعروية
• الأورام الدبقية عالية الدرجة لدى الأطفال
• الأورام البطانية العصبية
• الأورام الجنينية وأورام الأرومة النخاعية
• ما يعنيه هذا للمرضى والعائلات
• قيود الدراسة
• توصيات للعائلات
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا البحث

تمثل أورام الدماغ تحدياً صحياً كبيراً للأطفال، كونها أكثر الأورام الصلبة شيوعاً والسبب الرئيسي للوفاة بالسرطان في هذه الفئة العمرية. تشكل أورام الجهاز العصبي المركزي (CNS) 20% من جميع سرطانات الأطفال، وتأتي في المرتبة الثانية بعد سرطان الدم من حيث التكرار. يبلغ متوسط المعدل السنوي في الولايات المتحدة 5.65 حالة لكل 100,000 طفل (من حديثي الولادة إلى 14 عاماً)، مع 0.72 حالة وفاة لكل 100,000 طفل.

أدت التطورات الحديثة في التشخيص والعلاج إلى تحسينات في معدلات البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة للعديد من المرضى الصغار. ومع ذلك، يبقى التشخيص ضعيفاً للعديد من الأطفال المصابين بأورام الدماغ، وغالباً ما يكون للعلاجات آثار جانبية طويلة الأمد. يشرح هذا المقال التغييرات الرئيسية في كيفية تصنيف الأطباء وعلاج أورام الدماغ لدى الأطفال، مع التركيز على الأنواع الأكثر شيوعاً التي من المحتمل أن تواجهها العائلات.

نظام التصنيف الجديد لأورام الدماغ

أدخلت الطبعة الخامسة من تصنيف منظمة الصحة العالمية لأورام الجهاز العصبي المركزي (WHO CNS5)، المنشورة في عام 2021، تغييرات كبيرة في كيفية تصنيف أورام الدماغ. يسلط النظام الجديد الضوء على ميزات التشخيص الجزيئي إلى جانب التصنيفات التقليدية القائمة على مظهر الأورام تحت المجهر.

يجمع هذا النهج الهجين بين المؤشرات الحيوية الجزيئية والميزات النسيجية التقليدية (الأنسجة المجهرية)، والبنية فائقة الدقة، والميزات المناعية النسيجية. بينما قد تبدو هذه التغييرات مجرد إعادة تسمية لغير المتخصصين، فإنها تعكس اتجاهاً مهماً نحو تعيين فئات تشخيصية بناءً على الميزات الجينية التي غالباً ما تحدد التشخيص وتوفر أهدافاً محتملة للعلاج.

يقدم النظام الجديد 22 نوعاً فريداً من الأورام، العديد منها بتغييرات جزيئية محددة. بعض الأسماء معقدة للغاية، مثل "الورم الدبقي عالي الدرجة المنتشر من النوع الأطفال، من النوع البري H3 وIDH البري" و"الورم المخاطي الليفي في منطقة الصنوبرية، المتحولة SMARCB1".

من المهم ملاحظة أن التحليل الجزيئي غير متاح على نطاق واسع في البلدان النامية، وحتى في الولايات المتحدة، يمكن أن يستغرق الاختبار الجيني الشامل (تسلسل الإكسوم والجينوم) أسابيع. قد يحتاج العلاج إلى البدء قبل اكتمال التشخيص الجزيئي، مما يخلق فجوة بين فهم بيولوجيا الورم وتطبيق هذه الرؤى في الممارسة السريرية.

الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال

الأورام الدبقية منخفضة الدرجة هي أكثر أورام الدماغ شيوعاً في مرحلة الطفولة، حيث تمثل حوالي ثلث جميع الحالات عند تضمين الأورام الدبقية العصبية المختلطة والأورام العصبية. على عكس الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى البالغين، التي غالباً ما تتحول إلى أورام أعلى درجة، نادراً ما تخضع الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال لهذا التحول.

العلاج الأولي لمعظم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الأطفال هو الجراحة لتحديد التشخيص النسيجي وتحقيق الإزالة الآمنة القصوى. في دراسة دولية كبيرة، كان معدل البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم لمدة 5 سنوات للأطفال المصابين بأورام دبقية منخفضة الدرجة 69%، وكان معدل البقاء على قيد الحياة العام مشجعاً بنسبة 95%.

تشمل عوامل الخطر لتقدم الورم:

• العمر الصغير عند التشخيص
• الإزالة الجراحية غير الكاملة
• ميزات نسيجية ليفية (مظهر مجهري محدد)
• الموقع في الوطاء أو التصالبة البصرية

غالباً ما لا تكون الإزالة الجراحية الكاملة ممكنة، خاصة للأورام الموجودة في عمق خط الوسط الدماغي. تنمو العديد من هذه الأورام ببطء، والمراقبة الدقيقة مع التصوير الدماغي المنتظم هي خيار أحياناً. العلاج الإشعاعي فعال للأورام الدبقية منخفضة الدرجة المتكررة أو المتبقية، مع معدل بقاء على قيد الحياة خالي من التقدم لمدة 5 سنوات بنسبة 71% ومعدل بقاء على قيد الحياة عام بنسبة 93%.

غالباً ما يعالج الأطفال المعرضون لخطر تقدم الورم بناءً على العمر والموقع والميزات الجينية بالعلاج الكيميائي بسبب المخاوف من الآثار العصبية السامة للإشعاع على الدماغ النامي. تشمل الأدوية الكيميائية الفعالة:

1. فينكريستين
2. كاربوبلاتين
3. فينبلاستين
4. 6-ثيوجوانين
5. بروكاربازين
6. لوموستين
7. سيسبلاتين
8. إيتوبوسيد
9. إيرينوتيكان

حدد البحث تغييرات جزيئية مهمة في مسار MAPK (نظام إشارات خلوية ينظم النمو). لدى معظم الأورام الدبقية منخفضة الدرجة تغيير واحد أو أكثر في هذا المسار، بما في ذلك:

• طفرة أو اندماج الجين الورمي BRAF
• طفرة NF1 (مرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع 1)
• طفرة مستقبل عامل نمو الأرومة الليفية 1
• اندماجات عائلة NTRK

تعد تغييرين شائعين في BRAF مهمين بشكل خاص:

• طفرة نقطة BRAF V600E (موجودة في 15-20% من الأورام الدبقية منخفضة الدرجة)
• اندماج KIAA1549-BRAF (موجود في 80% من الأورام النجمية الشعروية)

تظهر علاجات مستهدفة جديدة تسمى مثبطات BRAF (دابرافينيب) ومثبطات MEK (تراميتينيب وسيلوميتينيب) نتائج واعدة. الأطفال المصابون بأورام دبقية منخفضة الدرجة المتحولة BRAF، خاصة أولئك الذين لديهم حذف متماثل للجين الكابح للورم CDKN2A، لديهم استجابة ضعيفة للعلاج الكيميائي الإشعاعي التقليدي. ومع ذلك، أدى تثبيط BRAF إلى استجابات أولية ودائمة في التجارب السريرية.

الأورام النجمية الشعروية

الأورام النجمية الشعروية هي أكثر الأورام النجمية شيوعاً في مرحلة الطفولة، حيث تمثل حوالي 20% من أورام الدماغ لدى الأطفال والمراهقين والشباب تحت 20 عاماً. هذه الأورام بطيئة النمو ومحددة بشكل عام، مع بقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات يتجاوز 90%.

تقع معظم الأورام النجمية الشعروية في المخيخ والمنطقة فوق السرجية، على الرغم من أنها يمكن أن تظهر في مكان آخر في الدماغ. على الرغم من أنها نادراً ما تخضع للتحول الخبيث ولديها تشخيص إيجابي بشكل عام، فإن حوالي 20% منها لها نتيجة ضعيفة مع تكرار محلي أو انتشار.

يحدث اندماج KIAA1549-BRAF في 80-90% من الأورام النجمية الشعروية، خاصة تلك الموجودة في الحفرة الخلفية (مؤخرة الدماغ)، وقد يرتبط بزيادة البقاء على قيد الحياة العام.

الأورام الدبقية عالية الدرجة لدى الأطفال

تمثل الأورام الدبقية عالية الدرجة من النوع الأطفال 10% من أورام الدماغ لدى الأطفال ولديها تشخيص ضعيف. على الرغم من الجراحة والعلاج المساعد، يموت 70-90% من الأطفال المصابين في غضون عامين بعد التشخيص. تمت إزالة مصطلح "الورم الأرومي الدبقي" من تصنيف أورام الأطفال في نظام منظمة الصحة العالمية الجديد، مما يعكس فهماً أفضل للبيولوجيا الفريدة لهذه الأورام لدى الأطفال.

حدد الباحثون أربعة أنواع فرعية رئيسية من الأورام الدبقية عالية الدرجة لدى الأطفال:

1. الأورام الدبقية المنتشرة في خط الوسط - أورام عدوانية بشكل خاص تؤثر على الأطفال الصغار، غالباً في جذع الدماغ
2. الأورام الدبقية المنتشرة في نصف الكرة، المتحولة H3G34 - تحدث في نصف الكرة المخية للأطفال الأكبر سناً والشباب
3. الورم الدبقي عالي الدرجة المنتشر من النوع الأطفال، من النوع البري H3 وIDH البري - أورام عدوانية توجد عادة في نصف الكرة المخية
4. الورم الدبقي نصف الكروي من نوع الرضع - أورام مميزة في حديثي الولادة والرضع غالباً مع اندماجات جينية قابلة للاستهداف

يمثل تحديد الطفرات المحركة في عائلة جين الهستون H3 تقدماً كبيراً. في المرضى المصابين بأورام دبقية منتشرة في خط الوسط أو نصف الكرة، تقلل الطفرات الجسدية من المثيلة وتمنع التمايز الخلوي الطبيعي، مما يعزز تكوين الورم.

العلاج القياسي هو الإشعاع الملطف البؤري، ولكن يبقى البقاء على قيد الحياة طويل الأمد ضعيفاً دون تحسن كبير في النتائج على مدى الخمسين عاماً الماضية. تبلغ معدلات البقاء على قيد الحياة الخالي من الأحداث والبقاء على قيد الحياة العام لمدة 3 سنوات للأطفال المصابين بأورام دبقية عالية الدرجة 10% و20% على التوالي.

النتيجة للأورام الدبقية المنتشرة في خط الوسط للجسر مدمرة بشكل خاص، مع متوسط بقاء على قيد الحياة يبلغ 4 أشهر فقط بدون العلاج الإشعاعي و8-11 شهراً فقط مع العلاج الإشعاعي. يتم التحقيق في علاجات مستهدفة جديدة، بما في ذلك مثبطات هستون ديستيلاز (HDAC) مثل بانوبينوستات وفيميبينوستات، في التجارب السريرية إلى جانب نهج العلاج المناعي.

الأورام البطانية العصبية

الأورام البطانية العصبية هي ثالث أكثر أورام الدماغ شيوعاً في مرحلة الطفولة، بعد الأورام الدبقية وأورام الأرومة النخاعية، حيث تمثل 5-10% من أورام الجهاز العصبي المركزي لدى الأطفال. حوالي 90% منها داخل الجمجمة، مع معظمها ينشأ في الحفرة الخلفية، والباقي نخاعي.

تصنف هذه الأورام بناءً على الخصائص النسيجية، والميزات الجزيئية، والموقع، مع تحديد تسعة أنواع فرعية جزيئية على الأقل. تم تعديل نظام التصنيف لأن التصنيف النسيجي السابق لم يرتبط جيداً بالتشخيص.

تصنف الأورام البطانية العصبية الآن كدرجة 1 أو 2 أو 3 وفقاً لدرجة عدم التمايز (مظهر الخلايا غير الطبيعي). الورم تحت البطاني العصبي النادر هو درجة 1، بينما يصنف الورم البطاني العصبي المخاطي الحليمي الآن كدرجة 2 بسبب معدلات التكرار المماثلة للأورام البطانية العصبية النخاعية التقليدية.

تصنف الأورام البطانية العصبية فوق الخيمة (فوق الخيمة) بناءً على اندماجين جزيئيين مسببين للسرطان:

• اندماج ZFTA (يسمى سابقاً اندماج C11orf95-RELA) - يحدث في 70% من الحالات
• اندماج YAP1 - يحدث في 30% من الحالات

تنقسم الأورام البطانية العصبية في الحفرة الخلفية إلى نوعين فرعيين رئيسيين:

• أورام PFA - تحدث predominantly في الرضع، تقع جانبياً، مع تشخيص أسوأ
• أورام PFB - تحدث في الأطفال الأكبر سناً، generally مع تشخيص أفضل

على الرغم من التقدم في الجراحة والعلاج الإشعاعي، تبقى النتيجة طويلة الأمد للأورام البطانية العصبية لدى الأطفال ضعيفة، مع بقاء على قيد الحياة عام لمدة 10 سنوات بنسبة 50% وبقاء على قيد الحياة خالي من التقدم بنسبة 30% فقط.

الأورام الجنينية وأورام الأرومة النخاعية

الأورام الجنينية هي مجموعة غير متجانسة من أورام الجهاز العصبي المركزي الخبيثة التي تؤثر primarily على الأطفال الصغار، حيث تمثل حوالي 20% من أورام الدماغ لدى الأطفال. كانت هذه الأورام مصنفة سابقاً كأورام عصبية ظهارية بدائية (PNETs)، ولكن أدى التحليل الجزيئي إلى إعادة التصنيف بناءً على المحركات الجينية.

استبدل المصطلح الشامل "PNET" بـ "الورم الجنيني للجهاز العصبي المركزي"، مؤكداً على التمايز الجزيئي. النوعان الرئيسيان هما أورام الأرومة النخاعية وأورام الجهاز العصبي المركزي الجنينية الأخرى، المميزة بمعايير نسيجية جزيئية متكاملة.

تصنف أورام الأرومة النخاعية الآن إلى أربع مجموعات محددة جزيئياً:

• ورم الأرومة النخاعية المنشط WNT (10% من الحالات)
• ورم الأرومة النخاعية المنشط SHH، من النوع البري TP53 أو متحول (30% من الحالات)
• ورم الأرومة النخاعية غير WNT وغير SHH (60% من الحالات)

لكل نوع فرعي توزيعات عمرية مميزة، ومواقع ورم، وأنماط انتشار، وملفات جينومية تؤثر على نهج العلاج والتشخيص.

ما يعنيه هذا للمرضى والعائلات

للثورة الجزيئية في تصنيف أورام الدماغ لدى الأطفال آثار كبيرة على المرضى وعائلاتهم. يعني نظام التصنيف الجديد أن التشخيص أصبح أكثر دقة، مما يمكن أن يؤدي إلى علاجات أكثر استهدافاً وفهم أفضل للتكهن.

في أورام الدبقيات منخفضة الدرجة، فإن معدل البقاء الإجمالي الممتاز البالغ 95% عند 5 سنوات هو خبر مشجع. يعني تحديد التغيرات الجينية المحددة أن العلاجات المستهدفة أصبحت متاحة وقد تكون أكثر فعالية وأقل سمية من العلاج الكيميائي التقليدي.

في أورام الدبقيات عالية الدرجة، بينما تبقى النتائج ضعيفة، فإن تحديد الأنواع الجزيئية الفرعية المحددة يوفر فرصاً لتطوير علاجات مستهدفة. تقدم التجارب السريرية التي تبحث في مثبطات هيستون ديستيلاز (HDAC inhibitors)، والعلاج المناعي، وغيرها من الأساليب الجديدة أملاً لتحسينات مستقبلية.

يعني إعادة تصنيف الأورام أن العائلات قد تسمع مصطلحات جديدة عند مناقشة تشخيص طفلهم. من المهم أن تطلب من مقدمي الرعاية الصحية شرح ما تعنيه هذه المصطلحات من الناحية العملية للعلاج والتكهن.

قيود الدراسة

تقر هذه المقالة الاستعراضية بعدة قيود مهمة في الفهم الحالي وعلاج أورام الدماغ لدى الأطفال. لا يتوفر التوصيف الجزيئي على نطاق واسع في البلدان النامية، مما يخلق تفاوتات في الوصول إلى التشخيص الدقيق.

حتى في البلدان المتقدمة مثل الولايات المتحدة، يمكن أن يستغرق الاختبار الجيني الشامل أسابيع، وغالباً ما يحتاج العلاج إلى البدء قبل توفر النتائج الجزيئية. هذا يخلق فجوة بين الفهم العلمي والتطبيق السريري.

يمكن أن يكون نظام التصنيف الجديد مع 22 نوعاً من الأورام والمصطلحات الجزيئية المعقدة صعباً لكل من المتخصصين وغير المتخصصين للتعامل معه. بعض العلاجات المستهدفة التي تمت مناقشتها لا تزال في التجارب السريرية وغير متاحة على نطاق واسع بعد.

بالإضافة إلى ذلك، بينما يوفر التصنيف الجزيئي معلومات تكهن أكثر دقة، فإن بروتوكولات العلاج القائمة على هذه التصنيفات الجديدة لا تزال تتطور، ولم يتم بعد تأسيس النتائج طويلة المدى للعديد من الأنواع الفرعية المُعرَّفة حديثاً بشكل كامل.

توصيات للعائلات

للعائلات التي تواجه تشخيص ورم دماغي لدى الطفل، نوصي بما يلي:

1. التماس الرعاية في مركز متخصص لأورام الأعصاب لدى الأطفال ذي خبرة في أحدث أنظمة التصنيف والنهج العلاجية
2. الاستفسار عن الاختبار الجزيئي لورم طفلك لتوجيه قرارات العلاج
3. الاستعلام عن التجارب السريرية التي قد توفر الوصول إلى علاجات مستهدفة
4. طلب تفسيرات واضحة لأي مصطلحات جديدة مستخدمة في تشخيص طفلك
5. مناقشة الآثار قصيرة وطويلة المدى لخيارات العلاج، بما في ذلك الآثار الجانبية المحتملة
6. التماس خدمات الدعم بما في ذلك الدعم النفسي، والموارد التعليمية، والاتصال بعائلات أخرى
7. الحفاظ على الأمل - التقدم في الفهم يحدث بسرعة، مما يؤدي إلى تحسين النتائج باستمرار

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: أورام الدماغ لدى الأطفال
المؤلفون: Alan R. Cohen, M.D. (قسم جراحة الأعصاب، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز، بالتيمور)
المحرر: Allan H. Ropper, M.D.
النشر: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

هذه المقالة الصديقة للمريض مبنية على أبحاث خضعت لمراجعة الأقران من The New England Journal of Medicine وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول المرضى والعائلات مع الحفاظ على جميع الدقة العلمية والتفاصيل من المنشور الأصلي.