فهم اللمفومة البلعمية (HLH): حالة التهابية مهددة للحياة

جدول المحتويات

• ما هي اللمفومة البلعمية ولماذا تهم
• أنواع اللمفومة البلعمية: الأشكال الوراثية مقابل المكتسبة
• ما مدى شيوع اللمفومة البلعمية؟
• الأعراض والمظاهر السريرية
• الأسباب والآليات الكامنة
• كيف يتم تشخيص اللمفومة البلعمية
• نهج العلاج
• النقاط الرئيسية للمرضى
• معلومات المصدر

ما هي اللمفومة البلعمية ولماذا تهم

اللمفومة البلعمية (HLH) هي متلازمة شديدة تهدد الحياة، تتميز بالتهاب مفرط يؤدي غالبًا إلى فشل متعدد الأعضاء والوفاة إذا لم يُعالج بسرعة وبشكل مناسب. تمثل هذه الحالة فشلًا دراماتيكيًا في آليات تنظيم الجهاز المناعي، حيث يستمر الالتهاب دون ضوابط ودون عمليات إيقاف طبيعية.

من منظور بيولوجي، علمت اللمفومة البلعمية الباحثين دروسًا حاسمة حول وظيفة الجهاز المناعي والعواقب الخطيرة لعدم كفاية التنظيم المناعي. سريريًا، بينما غالبًا ما يمكن علاج اللمفومة البلعمية، إلا أنها تظل غير مشخصة بشكل كبير على مستوى العالم، مما يؤدي إلى العديد من الوفيات غير الضرورية التي يمكن منعها بالكشف والتدخل المبكرين.

تؤثر الحالة على المرضى عبر تخصصات طبية متعددة تشمل أمراض الدم، والأورام، والأمراض المعدية، وطب الأطفال، والروماتيزم، والرعاية المركزة، والأعصاب، والجهاز الهضمي، والوراثة، والمناعة. يعني هذا التأثير الواسع أن التوعية بين مقدمي الرعاية الصحية عبر هذه المجالات ضرورية للتشخيص والعلاج في الوقت المناسب.

أنواع اللمفومة البلعمية: الأشكال الوراثية مقابل المكتسبة

تُصنف اللمفومة البلعمية إلى فئتين رئيسيتين بخصائص مميزة وفئات مرضية نموذجية:

• اللمفومة البلعمية الأولية (الشكل الوراثي/المندلي): يؤثر هذا الشكل الموروث عادةً على الأطفال، غالبًا الرضع، ويسببه عيوب جينية محددة تعطل التنظيم المناعي. الشكل الأكثر شيوعًا هو اللمفومة البلعمية العائلية، التي تتبع نمط وراثة متنحية.
• اللمفومة البلعمية الثانوية (الشكل المكتسب/غير المندلي): هذا الشكل المكتسب أكثر شيوعًا بكثير لدى البالغين ويحدث دون عيوب جينية موروثة. المحفزات الأكثر شيوعًا تشمل العدوى (52% من الحالات)، والسرطانات (28%)، وأمراض المناعة الذاتية (12%). عندما ترتبط بمحفزات مناعية ذاتية، يُشار إليها أيضًا بمتلازمة تنشيط البلاعم (MAS-HLH).

يتضمن نظام تصنيف اللمفومة البلعمية حالات ومحفزات محددة عديدة كما هو مفصل في الأدبيات الطبية. قد يكون لللمفومة البلعمية الأولية محفز معدي، بينما ترتبط اللمفومة البلعمية الثانوية دائمًا تقريبًا بمحفز، الأكثر شيوعًا العدوى، أو السرطانات، أو أمراض المناعة الذاتية.

ما مدى شيوع اللمفومة البلعمية؟

يختلف انتشار اللمفومة البلعمية بشكل كبير عبر البلدان والسكان المختلفة. قُدر معدل حدوث اللمفومة البلعمية الأولية بين الأطفال في السويد بحوالي حالة واحدة لكل 50,000 مولود حي. للمقارنة، يبلغ معدل حدوث نقص المناعة المشترك الشديد حالة واحدة لكل 38,500 مولود حي، مما يجعل هذين الاضطرابين من أكثر نقص المناعة الوراثي القاتل بسرعة شيوعًا لدى البشر.

تحدث اللمفومة البلعمية العائلية بشكل متكرر في المناطق حيث الزواج بين الأقارب شائع. يبلغ متوسط عمر البدء للأشكال الوراثية عادةً من 3 إلى 6 أشهر، مما يسلط الضوء على سبب تأثير هذه الحالة primarily على الرضع والأطفال الصغار.

انتشار اللمفومة البلعمية الثانوية أقل تأسيسًا. قُدر معدل الحدوث الإجمالي لجميع أشكال اللمفومة البلعمية بـ 4.2 حالة لكل مليون نسمة في إنجلترا في عام 2018. بلغ معدل الحدوث السنوي لللمفومة البلعمية المرتبطة بالسرطان في السويد من 2012 حتى 2018 على الأقل 6.2 حالة لكل مليون بالغ، مع اختلافات إقليمية تعزى probably إلى الاختلافات في الوعي بالاضطراب.

على الرغم من هذه الإحصاءات، تظل اللمفومة البلعمية الثانوية غير مشخصة بشكل كبير على مستوى العالم، مما يعني أن الأرقام الفعلية likely أعلى من الأرقام المبلغ عنها.

الأعراض والمظاهر السريرية

يمكن أن يختلف عرض اللمفومة البلعمية ولكن غالبًا ما يتضمن مجموعة مميزة من الأعراض والنتائج المعملية التي يستخدمها الأطباء للتشخيص.

عرض اللمفومة البلعمية العائلية

يُشبه العرض النموذجي لللمفومة البلعمية العائلية حالة تشبه الإنتان ترتبط بنقص خلايا الدم (قلة الخلايا) وتضخم الكبد والطحال (تضخم الكبد والطحال) لدى طفل، غالبًا رضيع، مصاب بمرض حمى. تشمل النتائج المحددة:

• قلة الصفيحات (انخفاض الصفائح الدموية)، وفقر الدم (انخفاض خلايا الدم الحمراء)، وإلى حد أقل قلة العدلات (انخفاض العدلات)
• تضخم الكبد والطحال وارتفاع إنزيمات الكبد (ناقلات الأمين) موجودان دائمًا تقريبًا
• مستويات فيريتين مرتفعة للغاية (بروت يخزن الحديد)
• ارتفاع البيليروبين في الدم، مترافق بشكل predominant، وارتفاع مستويات ناقلة الببتيد غاما غلوتاميل ونازعة هيدروجين اللاكتات
• تخثر منتشر داخل الأوعية، نزيف حاد شديد، وانخفاض مستويات الفيبرينوجين

حوالي ثلث المرضى لديهم تغيرات عصبية عند التشخيص قد تكون شديدة، بما في ذلك نوبات، انخفاض الوعي، وعلامات التهاب السحايا. قد يتطور الرنح وتأخر النمو النفسي الحركي. قد تكون الأعراض العصبية أول مظهر لللمفومة البلعمية العائلية، خاصة لدى الأطفال الأكبر سنًا والمراهقين.

حوالي نصف الأطفال المصابين لديهم زيادة معتدلة في عدد الخلايا الليمفاوية أو محتوى البروتين في السائل النخاعي. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي commonly آفات منتشرة متعددة البؤر في المادة البيضاء وإصابة المخيخ.

عرض اللمفومة البلعمية الثانوية

علامات وأعراض جميع أشكال اللمفومة البلعمية متشابهة بشكل عام، مما يجعل من الصعب التمييز بين الأشكال الأولية والثانوية بناءً على العرض alone. غالبًا ما تظهر اللمفومة البلعمية الثانوية كمرض حرج بمظاهر تشبه الإنتان لا تستجيب للعلاج الموجه القياسي للإنتان.

في مراجعة لـ 661 بالغًا في حالة حرجة مصابين باللمفومة البلعمية، كانت المحفزات الأكثر شيوعًا هي العدوى (50% من المرضى)، والسرطانات (28%)، وأمراض المناعة الذاتية (12%). كانت المحفزات المعدية الأكثر شيوعًا هي فيروس إبشتاين-بار (EBV) (25% من المرضى)، والبكتيريا (20%)، والفيروس المضخم للخلايا (7%).

من بين محفزات السرطان، شكلت الأورام الليمفاوية 76% من المحفزات الخبيثة، تليها اللوكيميا (8%). من بين محفزات المناعة الذاتية، كان الذئبة الحمامية الجهازية ومرض ستيل للبالغين الأكثر شيوعًا (39% و21% من الحالات على التوالي).

تحدث الأعراض العصبية بشكل أقل often في مرضى اللمفومة البلعمية الثانوية مقارنة بمرضى اللمفومة البلعمية العائلية، affecting 10-25% من مرضى اللمفومة البلعمية الثانوية في الدراسات الأكبر. نصف هؤلاء المرضى لديهم نتائج غير طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي.

الأسباب والآليات الكامنة

تتمثل المشكلة الأساسية في اللمفومة البلعمية في عدم قدرة الجهاز المناعي على تنظيم وإنهاء الاستجابات الالتهابية بشكل صحيح، مما يؤدي إلى شلال خطير من فرط الالتهاب.

العيوب الجينية في اللمفومة البلعمية الأولية

تسبب اللمفومة البلعمية العائلية متغيرات ثنائية الأليل (طفرات في كلا النسختين) في أربعة جينات محددة: PRF1، UNC13D، STX11، و STXBP2. هذه ترمز للبروتينات البيرفورين، Munc13-4، سينتاكسين-11، وبروتين ربط سينتاكسين 2 (Munc18-2) على التوالي، مسببة أنواع اللمفومة البلعمية العائلية من 2 إلى 5.

متلازمة جريسيللي type 2 (GS2) ذات الصلة الوثيقة تسببها متغيرات في RAB27A، التي ترمز لـ GTPase الصغير Rab27a. كل هذه البروتينات ضرورية للعمل الطبيعي للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا التائية السامة للخلايا، مما يؤكد أن السبب الكامن لللمفومة البلعمية العائلية هو خلل في السمية الخلوية الليمفاوية.

يختلف تواتر المتغيرات الجينية المسببة لللمفومة البلعمية الأولية بين المجموعات العرقية، ولكن المتغيرات في PRF1، UNC13D، و STXBP2 هي الأكثر شيوعًا. على الرغم من أن معظم المتغيرات ترتبط بمرض شديد وبدء مبكر، إلا أن بعضها قد يسبب نمطًا ظاهريًا أخف مع بدء لاحق.

كيف يفشل الجهاز المناعي في اللمفومة البلعمية

في الاستجابة المناعية الطبيعية، تقتل الخلايا السامة للخلايا (الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة للخلايا) الخلايا المستهدفة مثل الخلايا المصابة بالفيروس والخلايا المتحولة سرطانيًا عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج عبر مسار البيرفورين-غرانزيم. في اللمفومة البلعمية، تكون هذه العملية ناقصة due to either إنتاج غير كافٍ للبيرفورين أو إفراز مخفض للحبيبات المحتوية على البيرفورين من الخلايا السامة للخلايا.

يؤدي هذا الخلل في السمية الخلوية الليمفاوية إلى توسع غير منضبط للخلايا التائية المستفعلة الخاصة بالمستضد، مدعومًا بعدم قدرة الخلايا التائية CD8+ على استنفاد الخلايا المقدمة للمستضد وضعف التنظيم Down للاستجابة المناعية. تفرز الخلايا الليمفاوية المنشطة مستويات عالية من الإنترفيرون-غاما، مما ينشط البلاعم further، التي بدورها تنشط المزيد من الخلايا التائية.

يخلق هذا دائرة مفرغة من التنشيط المناعي يمكن أن تتطور even without محفزات معدية apparent. تؤدي الاستجابة المناعية المفرطة الناتجة إلى موت خلوي محرض للالتهاب يتوسط إطلاق السيتوكينات، مسببًا تدميرًا متصاعدًا للأنسجة في عدة أعضاء مع خطر مرتفع لفشل متعدد الأعضاء والوفاة.

آليات اللمفومة البلعمية الثانوية

سبب اللمفومة البلعمية الثانوية متعدد العوامل، حيث تجتمع عوامل مختلفة (عيوب جينية، التهاب خلفي، كبت مناعي كامن، ومحفزات معدية) لتصل eventually إلى عتبة حيث يصبح الالتهاب غير منضبط وتتطور اللمفومة البلعمية الصاعقة.

قد يحمل الأشخاص المصابون باللمفومة البلعمية الثانوية متغيرات جينية تعطل but don't completely ت eliminate القدرة على إنهاء الاستجابة المناعية. قد ترتبط اللمفومة البلعمية الشديدة لدى البالغين بمتغيرات جينية related لللمفومة البلعمية. في اللمفومة البلعمية الثانوية، غالبًا ما يكون عدد الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة للخلايا الدائرية منخفضًا، وتم الإبلاغ أيضًا عن عيوب نوعية في السمية الخلوية الليمفاوية.

كيف يتم تشخيص اللمفومة البلعمية

يعتمد تشخيص اللمفومة البلعمية على معايير سريرية ومعملية محددة تساعد في تحديد هذه الحالة amidst اضطرابات التهابية أخرى.

تمت مراجعة معايير تشخيص HLH-2004 في 2024 من قبل جمعية الخلايا البلعمية. بموجب معايير HLH-2004 الأصلية، يجب استيفاء خمسة على الأقل من ثمانية معايير للتشخيص. تزيل المعايير المنقحة نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية كمعيار، مما يتطلب استيفاء خمسة من المعايير السبعة المتبقية.

تشمل الميزات التشخيصية الرئيسية:

• حمى ≥38.5°م: ناتجة عن ارتفاع البيروجينات
• تضخم الطحال ≥2 سم تحت الحافة الضلعية: بسبب ارتشاح الخلايا الليمفاوية والبلعمية
• قلة الخلايا affecting ≥2 سلالة خلوية: ناتجة عن عوامل متعددة including كبت السيتوكينات، تأثيرات الفيريتين، والبلعمة الدموية
  • هيموغلوبين <90 غرام/لتر (في حديثي الولادة <100 غرام/لتر)
  • صفيحات <100 × 10⁹/لتر
  • عدلات <10⁹/لتر
• نقص الفيبرينوجين أو فرط ثلاثي غليسيريد الدم: فيبرينوجين ≤1.5 غرام/لتر أو ثلاثي غليسيريد ≥3.0 مليمول/لتر
• فرط الفيريتين في الدم ≥500 ميكروغرام/لتر: ناتج عن تنشيط البلاعم
• البلعمة الدموية: تُرى في نخاع العظم أو أنسجة أخرى
• ارتفاع CD25 الذائب ≥2400 وحدة/مل: يشير إلى تنشيط الخلايا التائية

تشمل الميزات الإضافية التي تدعم التشخيص انخفاض أو غياب نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، تضخم الكبد، ارتفاع إنزيمات الكبد، ارتفاع البيليروبين، ارتفاع نازعة هيدروجين اللاكتات (يشير إلى موت الخلايا)، ارتفاع د-دايمر (يشير إلى فرط انحلال الفيبرين)، ارتفاع خلايا أو بروتين السائل النخاعي، وكبت مناعي كامن معروف.

نهج العلاج

يتطلب علاج متلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية (HLH) معالجة الالتهاب المفرط والمسبب الأساسي عند تحديده. يختلف النهج بين الأشكال الأولية والثانوية.

لجميع المرضى المصابين بمتلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية، يعد البحث عن المسبب الأساسي وعلاجه أمراً بالغ الأهمية. إذا كان من الصعب العثور على المسبب لدى البالغين، فغالباً ما يكون السرطان الذي يتطلب علاجاً أورامياً محدداً.

تمثل متلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية العائلية قصة نجاح في الطب الحديث. بعد أن كانت مرضاً قاتلاً ومجهولاً إلى حد كبير، أصبحت الآن مفهومة على المستوى الجزيئي وقابلة للعلاج من خلال زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT)، والتي تستبدل الجهاز المناعي المعيب بجهاز سليم.

تتضمن بروتوكولات العلاج عادةً العلاجات المثبطة للمناعة للسيطرة على الالتهاب الخطير، يليها العلاج النهائي الذي يستهدف السبب الأساسي. بالنسبة للأشكال الوراثية، يعني ذلك زراعة الخلايا الجذعية، بينما بالنسبة للأشكال الثانوية، يركز العلاج على القضاء على المسبب (العدوى، علاج السرطانات، أو إدارة أمراض المناعة الذاتية).

على الرغم من كونها مهددة للحياة، فإن متلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية قابلة للعلاج عند اكتشافها مبكراً. ومع ذلك، لا تزال غير مشخصة بالشكل الكافي، ويمكن إنقاذ العديد من الأرواح من خلال زيادة الوعي بهذا الاضطراب بين مقدمي الرعاية الصحية والمرضى على حد سواء.

النقاط الرئيسية للمرضى

للمرضى والعائلات التي تتعامل مع متلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية أو قلقة بشأنها، هناك عدة نقاط حاسمة تستحق التأكيد:

1. تمثل المتلازمة حالة طبية طارئة تتطلب التعرف الفوري والعلاج لمنع فشل الأعضاء والوفاة
2. توجد المتلازمة في أشكال وراثية (تصيب الرضع بشكل أساسي) وأشكال مكتسبة (أكثر شيوعاً لدى البالغين بسبب العدوى أو السرطانات أو أمراض المناعة الذاتية)
3. يتطلب التشخيص معايير محددة تشمل الحمى المستمرة، وتضخم الطحال، ونقص خلايا الدم، واختلالات مميزة في فحوص الدم
4. يعد الفحص الجيني مهماً للأطفال المصابين بالمتلازمة لتحديد الأشكال الموروثة التي قد تتطلب زراعة الخلايا الجذعية
5. في البالغين المصابين بالمتلازمة، يعد تحديد المسبب الأساسي وعلاجه (خاصة السرطانات الخفية) أمراً ضرورياً
6. أصبحت المتلازمة العائلية، التي كانت قاتلة في الماضي، قابلة للعلاج الآن بفضل التقدم في العلاج الطبي وزراعة الخلايا الجذعية
7. هناك حاجة لزيادة الوعي بين مقدمي الرعاية الصحية والجمهور لتقليل التأخير التشخيصي ومنع الوفيات غير الضرورية

يجب تقييم المرضى المصابين بمرض حرج يشبه الإنتان ولا يستجيب للعلاج التجريبي المناسب للاشتباه بمتلازمة الهيموفاغوسايتيك اللمفية، بما في ذلك فحص مستويات الفيريتين، التي تكون عادة مرتفعة جداً في هذه الحالة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
المؤلفون: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
النشر: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
الانتماء المؤسسي: Karolinska Institute, Stockholm, Sweden

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران وتهدف إلى جعل المعلومات الطبية المعقدة في متناول الجميع مع الحفاظ على جميع الحقائق الأساسية والبيانات والنتائج من المنشور العلمي الأصلي.