فهم متلازمات خلل التنسج النقوي (MDS): دليل المريض لآليات المرض وتصنيفاته

جدول المحتويات

• مقدمة: ما هي متلازمات خلل التنسج النقوي؟
• التعريفات والمعايير التشخيصية
• كيف تتطور MDS: الفيزيولوجيا المرضية
• الجينات المحركة للطفرات الرئيسية في MDS
• الفيزيولوجيا المرضية للأنواع الفرعية المحددة لـ MDS
• التقدم إلى ابيضاض الدم (التحول اللوكيميائي)
• الاستعداد الوراثي (الجيني الموروث)
• ما يعنيه هذا للمرضى: الآثار السريرية
• فهم القيود
• معلومات المصدر

مقدمة: ما هي متلازمات خلل التنسج النقوي؟

متلازمات خلل التنسج النقوي، أو MDS (متلازمات خلل التنسج النقوي)، هي مجموعة من سرطانات الدم المعقدة. مصطلح "خلل التنسج النقوي" مشتق من كلمات يونانية تعني "التشكيل غير الطبيعي"، وهو ما يصف بدقة ما يحدث في نخاع العظم لدى المرضى المصابين بهذه الحالة. تاريخياً، في عام 1982، استخدمت مجموعة دولية من الخبراء هذا المصطلح لوصف المظهر غير الطبيعي لخلايا تكوين الدم التي تُرى في الحالات السابقة للابيضاض.

لقد تطور فهمنا لـ MDS بشكل كبير، خاصة منذ عام 2001 عندما بدأت منظمة الصحة العالمية (WHO) في إنشاء نظام تصنيف يجمع بين شكل الخلايا تحت المجهر والمعلومات الجينية. تمت مراجعة هذا النظام عدة مرات، كان آخرها في عام 2016، لمساعدة الأطباء على اتخاذ قرارات علاجية أفضل. علاوة على ذلك، تم تطوير أنظمة تسجيل مثل نظام التسجيل التنبؤي الدولي (IPSS) ونسخته المنقحة (IPSS-R) للمساعدة في التنبؤ بنتائج المرضى.

بفضل تقنية التسلسل الجيني الحديثة، نعلم الآن أن معظم مرضى MDS لديهم طفرات جينية مكتسبة (جسدية) ترتبط ارتباطاً وثيقاً بسلوك مرضهم. يحدث MDS بشكل رئيسي لدى كبار السن، بمتوسط عمر يبلغ حوالي 70 عاماً عند التشخيص. يقدر معدل الإصابة الإجمالي بحوالي 4 إلى 5 حالات جديدة لكل 100,000 شخص سنوياً. ومع ذلك، من المرجح أن يكون المعدل الحقيقي للإصابة أعلى بسبب نقص الإبلاغ، وقد يصل إلى 75 حالة لكل 100,000 بين الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 70 عاماً.

التعريفات والمعايير التشخيصية

يُعرّف MDS كنوع من سرطانات الدم (الأورام النقوية) التي تتميز بعدة سمات رئيسية. يتضمن التكاثر النسيلي لخلايا جذعية الدم، مما يعني أن خلية واحدة غير طبيعية وراثياً تتكاثر وتزيح الخلايا السليمة. يؤدي هذا إلى تشوهات جينية متكررة، وتشوهات خلوية مرئية (خلل التنسج الشكلي)، وإنتاج دم غير فعال (تكون الدم غير الفعال)، وانخفاض عدد خلايا الدم (قلة الخلايا في الدم المحيطي)، وخطر مرتفع للتطور إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML).

تم تصنيف MDS تقليدياً إلى فئتين:

• MDS الأولي: يحدث بدون أي تاريخ سابق معروف للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي.
• MDS المرتبط بالعلاج: يحدث كمضاعفة متأخرة للعلاج السابق للسرطان. يتم تضمين هذا النوع الآن في فئة منظمة الصحة العالمية للأورام النقوية المرتبطة بالعلاج.

هناك أيضاً حالات تداخل، تسمى الأورام النقوية خلل التنسج-التكاثر النقوي، والتي لها سمات كل من MDS والأمراض التي تتكاثر فيها خلايا الدم بشكل مفرط. من المهم ملاحظة أن هناك حالات سابقة يمكن أن تتطور إلى MDS كامل:

• تكون الدم النسيلي ذو الإمكانية غير المحددة (CHIP): يكون لدى الشخص أعداد طبيعية لخلايا الدم ولكنه يحمل طفرة جسدية (بتردد أليل متغير لا يقل عن 2٪) في جين مرتبط عادة بسرطانات الدم.
• قلة الخلايا النسيلي ذو الأهمية غير المحددة (CCUS): يكون لدى الشخص انخفاض غير مفسر في عدد خلايا الدم (قلة الخلايا) وطفرة جسدية (بتردد أليل متغير لا يقل عن 20٪) ولكن لا يستوفي بعد معايير منظمة الصحة العالمية الكاملة لتشخيص MDS.

المعايير التشخيصية الأساسية لـ MDS هي انخفاض مستمر في عدد خلايا الدم في واحد أو أكثر من سلاسل الخلايا وخلل التنسج الشكلي (على الأقل 10٪ من الخلايا تبدو غير طبيعية) في واحد أو أكثر من سلاسل خلايا نخاع العظم. ثم يتم تحديد الأنواع الفرعية المحددة لـ MDS من خلال عدد سلاسل الخلايا غير المتنسقة، ووجود الأرومات الحلقية، ونسبة الأرومات (الخلايا غير الناضجة)، ونوع التشوه الصبغي الموجود.

كيف تتطور MDS: الفيزيولوجيا المرضية

تطور MDS هو عملية يقودها نمو وانتشار نسيلي من الخلايا التي اكتسبت طفرات جينية. هذه الطفرات، المسماة "طفرات محركة"، تمنح الخلايا غير الطبيعية ميزة البقاء والنمو على الخلايا السليمة. يمكن تقسيم العملية إلى أربع مراحل.

المرحلة 1: النمو النسيلي الأولي. تحدث طفرة محركة مبدئية في خلية جذعية مكونة للدم واحدة. يولد هذا نسيلياً محلياً من الخلايا الجذعية الطافرة والخلايا السليفة للدم غير الطبيعية.

المرحلة 2: CHIP (تكون الدم النسيلي ذو الإمكانية غير المحددة). تهاجر الخلايا الجذعية الطافرة عبر الدم وتستقر في مناطق مختلفة من نخاع العظم، مشكلة نسيليات محلية أكثر. عندما تمثل هذه الخلايا الطافرة ما لا يقل عن 4٪ من جميع خلايا نخاع العظم (ما يعادل تردد أليل متغير بنسبة 2٪)، يتم تعريف الحالة على أنها CHIP. معظم الأشخاص المصابين بـ CHIP لديهم طفرة في جين منظم للتخلق المتعاقب (DNMT3A أو TET2 أو ASXL1) ويمكن أن يظلوا مستقرين لسنوات.

المرحلة 3: MDS أو CCUS. يتوسع تكون الدم النسيلي أكثر ويصبح مهيمناً في نخاع العظم. يرتبط هذا غالباً بطفرات جسدية إضافية—بحلول وقت ظهور المرض السريري، يبلغ متوسط عدد الطفرات 2 إلى 3 لكل مريض. تفي هذه المرحلة بالمعايير التشخيصية إما لـ MDS أو CCUS.

المرحلة 4: ابيضاض الدم النقوي الحاد الثانوي. يؤدي اكتساب المزيد من الطفرات إلى اختيار نسيليات فرعية من الخلايا التي لا يمكن أن تنضج بشكل صحيح. عندما تزيد نسبة هذه الأرومات غير الناضجة إلى 20٪ أو أكثر، يتغير التشخيص إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد الثانوي (AML).

مفارقة MDS هي أن الطفرة المؤسسة توفر ميزة للخلايا الجذعية، مما يسمح لها بالتكاثر، ولكنها تشكل عائقاً للخلايا السليفة الأكثر نضجاً، مما يتسبب في موتها مبكراً ويؤدي إلى انخفاض عدد خلايا الدم.

الجينات المحركة للطفرات الرئيسية في MDS

حددت الأبحاث عدة مجموعات من الجينات التي، عندما تتعرض لطفرات، يمكن أن تقود تطور MDS. تشارك هذه الجينات في عمليات خلوية حرجة مثل splicing الحمض النووي الريبي، ومثيلة الحمض النووي، وتعديل الهستونات، وتنظيم النسخ، وإصلاح الحمض النووي، وإشارات الخلية، ومعقد التماسك.

ستة جينات فقط تتعرض لطفرات في ما لا يقل عن 10٪ من مرضى MDS:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

تتعرض العديد من الجينات الأخرى لطفرات بشكل أقل تكراراً. معظم هذه الطفرات هي من نوع محدد (تحولات C-to-T في dinucleotides CpG)، مما يشير إلى أنها مرتبطة ببساطة بعملية الشيخوخة. الطفرات في جينات spliceosome (مثل SF3B1 و SRSF2 و U2AF1) هي عادة أحداث مبكرة تقود النسيلي إلى الهيمنة. الطفرات في جينات مثيلة الحمض النووي وتعديل الهستونات تقود أيضاً إلى الهيمنة النسيلي، بينما تساهم طفرات أخرى في تقدم المرض.

الفيزيولوجيا المرضية للأنواع الفرعية المحددة لـ MDS

تؤدي الطفرات الجينية المختلفة إلى أنواع فرعية مختلفة من MDS، لكل منها خصائصه وآثاره على المرضى.

MDS مع del(5q) المعزول
يبدأ هذا النوع الفرعي بحذف في الذراع الطويلة للكروموسوم 5. يؤدي هذا الحذف إلى حالة تسمى نقص الصيغة الصبغية، حيث يوجد نسخة وظيفية واحدة فقط من عدة جينات بدلاً من اثنتين. يفسر هذا النقص في المادة الوراثية التوسع النسيلي للخلايا، وفقر الدم الكروي الكبير (خلايا دم حمراء كبيرة)، وحتى سبب فعالية دواء ليناليدوميد لهؤلاء المرضى. على وجه التحديد، وجود نسخة واحدة فقط من جين CSNK1A1 يجعل الخلايا غير الطبيعية أكثر حساسية لليناليدوميد من الخلايا السليمة.

MDS المتحور في SF3B1
يتميز هذا النوع الفرعي بوجود أرومات حلقية في نخاع العظم، وإنتاج غير فعال لخلايا الدم الحمراء، وفقر الدم الكروي الكبير. بشكل عام، لديه تشخيص جيد نسبياً، على الرغم من أن العديد من المرضى يصبحون معتمدين على نقل الدم. تسبب طفرة SF3B1 أخطاء في splicing الحمض النووي الريبي، مما يؤدي إلى إنتاج نصوص جينية غير طبيعية غالباً ما تتحلل. هذا الإنتاج المنخفض للبروتينات الطبيعية يؤثر على جينات متعددة، مسبباً سمات المرض.

MDS مع طفرات SRSF2 أو U2AF1
غالباً ما ترتبط MDS مع طفرات في جينات SRSF2 أو U2AF1 بنتيجة سريرية أسوأ. تسبب هذه الطفرات أخطاء splicing مختلفة عن SF3B1، تؤدي primarily إلى استخدام exon معدل. يتم العثور عليها دائماً تقريباً مجتمعة مع طفرات أخرى. على سبيل المثال، تعمل الطفرة المشتركة SRSF2 (P95H) و IDH2 (R140Q) معاً لدفع السرطان من خلال تعديلات منسقة في كل من splicing الحمض النووي الريبي والتنظيم اللاجيني.

التقدم إلى ابيضاض الدم (التحول اللوكيميائي)

تطور MDS إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) هو عملية اختيار نسيلي. قد تكون الطفرات التي تقود هذا التحول موجودة بالفعل عند تشخيص MDS لأول مرة ولكنها تتوسع لاحقاً فقط، عادة تحت نوع من ضغط الاختيار، مثل من العلاج.

يمكن أن يختلف نمط التحول. على سبيل المثال، غالباً ما يكون لـ MDS مع طفرة SF3B1 مرحلة مزمنة طويلة، ولا يتقدم سوى عدد قليل من الحالات إلى AML، عادة من خلال اكتساب طفرات إضافية في جينات مثل RUNX1 أو EZH2. في المقابل، غالباً ما تبدأ حالات MDS مع مجموعات من الطفرات في SRSF2 أو U2AF1 أو RUNX1 أو STAG2 أو IDH2 بعدد مرتفع من الأرومات وتتقدم تدريجياً إلى AML، مما يمثل استمرارية واضحة بين المرضين حيث عتبة الأرومات 20٪ هي العامل المميز الرئيسي.

الاستعداد الوراثي (الجيني الموروث)

بينما تكون MDS في المقام الأول أمراضاً عارضة لكبار السن، هناك أدلة متزايدة على أن جزءاً من المرضى لديهم استعداد وراثي لتطور سرطانات نقوية. يُلاحظ هذا بشكل أكثر تكراراً، ولكن ليس حصرياً، في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 50 عاماً. يبرز هذا أهمية التاريخ العائلي والاستشارة الوراثية في حالات معينة.

ما يعنيه هذا للمرضى: الآثار السريرية

هذا الفهم العلمي المفصل له آثار مباشرة وذات معنى على رعاية المرضى.

التشخيص الدقيق: يسمح تصنيف منظمة الصحة العالمية الحديث، الذي يتضمن الاختبارات الجينية، بتشخيص أكثر دقة من أي وقت مضى. معرفة التركيب الجيني المحدد لـ MDS الخاص بك يساعد الأطباء على تصنيف المرض بدقة والتنبؤ بسلوكه المحتمل.

التقسيم الطبقي التنبؤي: تساعد أدوات مثل نظام تسجيل IPSS-R، المعزز الآن بالمعلومات الجينية، الأطباء على تقدير تشخيص المريض. وهذا يشمل التنبؤ بخطر تقدم المرض إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) والباقي على قيد الحياة بشكل عام. هذه المعلومات حاسمة لاتخاذ قرارات حول مدى عدوانية علاج المرض.

قرارات العلاج: يمكن أن توجه الوراثة العلاج مباشرة. أوضح مثال على ذلك هو المرضى المصابين بمتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) مع حذف منفرد للكروموسوم 5 (del(5q))، الذين غالبًا ما يستجيبون استجابة استثنائية للدواء ليناليدوميد. إن فهم أن الطفرات الأخرى (مثل تلك في جين TP53) ترتبط باستجابات أضعف للعلاج يمكن أن يساعد في إدارة التوقعات وتوجيه الخيارات نحو التجارب السريرية أو علاجات أكثر عدوانية مثل زراعة الخلايا الجذعية.

المراقبة والتدخل المبكر: إن فهم التطور التدريجي من حالات مثل التغيرات ذات القدرة على التسبب في الورم (CHIP) وفقر الدم مجهول السبب (CCUS) إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) الكاملة يفتح الباب لمراقبة الأفراد المعرضين لخطر عالٍ والتدخل محتملًا في وقت مبكر لمنع التطور.

تطوير علاجات جديدة: من خلال تحديد الأخطاء الجينية المحددة التي تسبب متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، يمكن للباحثين تطوير علاجات مستهدفة مصممة لتصحيح أو مواجهة تلك الأخطاء المحددة، مما يؤدي إلى علاجات أكثر فعالية وأقل سمية في المستقبل.

فهم القيود

على الرغم من أن هذه المراجعة تقدم نظرة شاملة، إلا أنه من المهم فهم سياقها. كمقال مراجعة، فإنها تدمج المعرفة الموجودة ولكنها لا تقدم بيانات جديدة من تجارب سريرية أصلية. إن مجال وراثيات متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) يتطور بسرعة؛ فلا تزال جينات وتفاعلات جديدة يتم اكتشافها، ولم تتضح بعد دائمًا أهميتها السريرية الكاملة لكل مريض. علاوة على ذلك، فإن تعقيد التفاعلات الجينية يعني أن التنبؤ بالمسار الدقيق للمرض للفرد يظل تحديًا. أخيرًا، قد يكون الوصول إلى الاختبارات الجينية المتقدمة الموصوفة محدودًا في بعض مراكز العلاج.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: متلازمات خلل التنسج النخاعي
المؤلف: ماريو كازولا، دكتور في الطب
النشر: مجلة نيو إنجلاند الطبية (1 أكتوبر 2020؛ 383:1358-74)
معرف الوثيقة الرقمي: 10.1056/NEJMra1904794

هذه المقالة الملائمة للمرضى تستند إلى أبحاث خضعت لمراجعة الأقران من مجلة طبية رائدة. وهي مخصصة لأغراض تعليمية لمساعدة المرضى على فهم حالتهم ويجب مناقشتها مع أخصائي الرعاية الصحية للحصول على نصيحة طبية شخصية.