فهم خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي في علاج التصلب المتعدد باستخدام ناتاليزوماب

جدول المحتويات

• المقدمة: أهمية هذا البحث
• منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث
• النتائج الرئيسية: نتائج مفصلة بجميع الأرقام
• ممارسات التخفيف من المخاطر: كيف يدير الأطباء المخاطر
• التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى
• قيود الدراسة: ما لم يتمكن البحث من إثباته
• توصيات للمرضى: نصائح قابلة للتطبيق
• معلومات المصدر

المقدمة: أهمية هذا البحث

اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (PML) هو عدوى نادرة ولكن خطيرة في الدماغ تسببها فيروس جون كننغهام (JCV)، وتصيب الأشخاص ذوي الجهاز المناعي الضعيف. بالنسبة لمرضى التصلب المتعدد المعالجين بناتاليزوماب (المسوق باسم تيسابري)، كان خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي هو الشاغل العلاجي الأهم منذ الإبلاغ عن الحالات الأولى في عام 2005.

يعد ناتاليزوماب فعالاً للغاية في السيطرة على التهاب التصلب المتعدد عن طريق منع خلايا المناعة من دخول الدماغ والحبل الشوكي. ومع ذلك، تزيد هذه الآلية نفسها من القابلية للإصابة بعدوى فيروس جون كننغهام في الدماغ. قبل هذه الدراسة، تساءل الخبراء عن سبب عدم انخفاض معدلات العدوى على الرغم من معرفة عوامل خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي وتنفيذ استراتيجيات إدارة المخاطر.

بحثت هذه الدراسة المسجلة الفرنسية ما إذا كان معدل حدوث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي قد تغير بعد عام 2013، عندما تم اعتماد إرشادات التخفيف من المخاطر على نطاق واسع. تقدم النتائج أدلة حاسمة حول ما إذا كانت ممارسات السلامة الحالية تحمي المرضى بشكل فعال.

منهجية الدراسة: كيفية إجراء البحث

حلل الباحثون البيانات من السجل الفرنسي للتصلب المتعدد (OFSEP) التي تم جمعها بين أبريل 2007 وديسمبر 2016. يتضمن هذا السجل الشامل معلومات من مراكز الخبرة في التصلب المتعدد وشبكات أطباء الأعصاب في جميع أنحاء فرنسا، مما يمثل أكثر من نصف مرضى التصلب المتعدد في البلاد.

شملت الدراسة 6,318 مريضاً تلقوا على الأقل جرعة واحدة من ناتاليزوماب، مما شكل مجموعة بيانات كبيرة للتحليل. تم متابعة المرضى من أول جرعة ناتاليزوماب حتى تشخيص اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، أو التوقف عن العلاج بالإضافة إلى ستة أشهر (حيث يمكن أن يتطور اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بعد إيقاف العلاج)، أو آخر تقييم سريري لهم.

حدد الباحثون في البداية 61 حالة مشتبهة لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، ولكن بعد التحقق الدقيق الذي تضمن الاتصال بمراكز العلاج للتأكد، أكدوا 45 حالة مؤكدة لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي وفقاً لمعايير التشخيص المعتمدة. استبعد التحليل الحالات المشتبه بها غير المؤكدة والحالات التي حدثت بعد عام 2016 لضمان دقة البيانات.

شملت الأساليب الإحصائية حساب معدلات الحدوث الخام واستخدام نماذج انحدار بواسون لتقدير التغيرات السنوية في خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، مع تعديل حسب الجنس والعمر عند بدء العلاج. قارن الباحثون على وجه التحديد الفترات قبل وبعد يناير 2013 لتقييم تأثير استراتيجيات التخفيف من المخاطر.

النتائج الرئيسية: نتائج مفصلة بجميع الأرقام

شملت مجموعة الدراسة 6,318 مريضاً عولجوا بناتاليزوماب، وكان 74.1% (4,682) منهم إناث. كان متوسط العمر عند ظهور التصلب المتعدد 28.5 سنة، وتلقى المرضى ناتاليزوماب لمدة متوسطها 39.6 شهراً. كان حوالي 21.7% (1,372 مريضاً) قد تناولوا أدوية مثبطة للمناعة سابقاً، مما يزيد من خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي.

خلال 22,414 شخص-سنة من التعرض لناتاليزوماب (تمثل إجمالي الوقت الذي كان جميع المرضى فيه تحت العلاج)، حدد الباحثون 45 حالة مؤكدة لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. أدى ذلك إلى معدل حدوث إجمالي قدره 2.00 حالة لكل 1000 مريض-سنة (فاصل الثقة 95%، 1.46-2.69).

ظهرت النتيجة الأكثر أهمية عند مقارنة الفترات الزمنية. قبل عام 2013، زاد معدل اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بشكل كبير بنسبة 45.3% كل عام (نسبة معدل الحدوث 1.45؛ فاصل الثقة 95%، 1.15-1.83؛ القيمة الاحتمالية = 0.001). بعد عام 2013، انعكس الاتجاه بشكل كبير، حيث انخفض المعدل بنسبة 23.0% سنوياً (نسبة معدل الحدوث 0.77؛ فاصل الثقة 95%، 0.61-0.97؛ القيمة الاحتمالية = 0.03).

تشمل النتائج الإضافية المهمة:

• كان لدى المرضى الأصغر سناً (أقل من 30 عاماً) خطر أقل بشكل ملحوظ لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي - أكثر من 80% انخفاض مقارنة بالمرضى الأكبر سناً
• حدثت معظم حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بعد علاج مطول: حالة واحدة في السنة الأولى، 3 في السنة الثانية، 5 في السنة الثالثة، 18 في السنة الرابعة، و18 بعد 4 سنوات
• تطور اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي لدى 8 حالات (17.7%) بعد إيقاف ناتاليزوماب (5 خلال 3 أشهر، 3 بين 3-6 أشهر)
• كانت فترة الخطر الأعلى خلال السنة الرابعة من العلاج، مع 6.1 حالة لكل 1000 مريض (فاصل الثقة 95%، 3.2-8.99)
• 22.2% من مرضى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي كانوا قد تناولوا مثبطات المناعة سابقاً
• كان معدل الوفيات بين مرضى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي 24.4% (11 مريضاً)

على الرغم من أن بيانات 2017-2018 لم تكن مدرجة بالكامل في التحليل الرسمي، لاحظ الباحثون 5 حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي في عام 2017 و2 فقط في عام 2018، بما يتوافق مع الاتجاه التنازلي.

ممارسات التخفيف من المخاطر: كيف يدير الأطباء المخاطر

استطلع الباحثون 34 مركز علاج حول ممارساتهم في إدارة خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، مع استجابة 97.1%. تظهر النتائج تنفيذاً متسقاً لإجراءات السلامة:

أفادت جميع المراكز باستخدام اختبار فيروس جون كننغهام في رعاية المرضى، مع اختبار 97.1% عند بدء ناتاليزوماب. بالنسبة للمرضى السلبيين لفيروس جون كننغهام، يعيد 90.9% من المراكز الاختبار كل 6 أشهر، بينما يقوم 81.8% بإجراء مراقبة بالرنين المغناطيسي سنوياً.

بالنسبة للمرضى الإيجابيين لفيروس جون كننغهام ذوي مستويات الأجسام المضادة المنخفضة، يعيد 75% من المراكز الاختبار كل 6 أشهر، ويزيد 87.5% تكرار الرنين المغناطيسي (ربع سنوي أو نصف سنوي). بالنسبة للمرضى الإيجابيين لفيروس جون كننغهام عاليي الخطورة، يقوم 93.1% من المراكز بإجراء الرنين المغناطيسي كل 3 أشهر، ويتوقف 41.9% بشكل منهجي عن ناتاليزوماب بعد 24 شهراً من العلاج.

أفادت ثلاثة مراكز (9.1%) بعدم استخدام ناتاليزوماب مطلقاً في المرضى الإيجابيين لفيروس جون كننغهام، مما يعكس نهجاً حذراً في إدارة المخاطر.

التداعيات السريرية: ما يعنيه هذا للمرضى

توفر هذه الدراسة أدلة مطمئنة بأن استراتيجيات إدارة المخاطر الحالية تقلل بشكل فعال من حدوث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بين مستخدمي ناتاليزوماب. يشير الانخفاض السنوي بنسبة 23% في حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي بعد عام 2013 بقوة إلى أن اختبار فيروس جون كننغهام والمراقبة المناسبة يحميان المرضى.

بالنسبة لمرضى التصلب المتعدد الذين يفكرون في استخدام ناتاليزوماب أو يستخدمونه حالياً، تدعم هذه النتائج أهمية الاختبار المنتظم لفيروس جون كننغهام والمراقبة بالرنين المغناطيسي. يؤكد البحث أن المرضى الأصغر سناً لديهم خطر أقل بشكل ملحوظ لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، مما قد يؤثر على قرارات العلاج لمختلف الفئات العمرية.

يسلط البيانات أيضاً الضوء على استمرار الخطر لمدة تصل إلى ستة أشهر بعد إيقاف ناتاليزوماب، مما يؤكد الحاجة إلى اليقظة المستمرة حتى بعد التوقف عن العلاج. تؤكد النتيجة التي مفادها أن معظم حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي حدثت بعد عدة سنوات من العلاج سبب مراقبة الأطباء للمرضى عن كثب مع مدة علاج أطول.

يؤكد هذا البحث الممارسة الحالية للإدارة الطبقية للمخاطر، حيث تعتمد شدة المراقبة على حالة فيروس جون كننغهام ومستويات الأجسام المضادة. يمكن للمرضى أن يكونوا واثقين من أن هذه الممارسات القائمة على الأدلة تقلل بشكل فعال من المضاعفات الخطيرة.

قيود الدراسة: ما لم يتمكن البحث من إثباته

على الرغم من أن هذه الدراسة تقدم أدلة مقنعة، إلا أن لها عدة قيود. كونها دراسة رصدية، يمكنها إظهار ارتباط ولكن لا تثبت بشكل قاطع أن استراتيجيات التخفيف من المخاطر تسببت في انخفاض حدوث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. قد تكون عوامل أخرى ساهمت في الانخفاض.

انتهى جمع البيانات في عام 2016 لضمان الدقة، مما يعني أن الاتجاهات الأحدث لم يتم التقاطها بالكامل في التحليل الرسمي. ومع ذلك، يشير الانخفاض الملحوظ إلى حالتين في عام 2018 إلى استمرار الاتجاه الإيجابي.

لم تتمكن الدراسة من حساب جميع العوامل المحتملة المربكة التي قد تؤثر على خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. بالإضافة إلى ذلك، فإن تقديرات الاحتمال الشرطي لفترات العلاج الأطول لها فترات ثقة واسعة بسبب قلة عدد المرضى الذين يبقون على العلاج بعد أربع سنوات.

أخيراً، أجريت الدراسة في فرنسا، وقد تختلف الممارسات في البلدان الأخرى، على الرغم من أن الآليات البيولوجية لخطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي ستكون متشابهة في جميع أنحاء العالم.

توصيات للمرضى: نصائح قابلة للتطبيق

استناداً إلى هذا البحث، يجب على مرضى التصلب المتعدد الذين يستخدمون ناتاليزوماب أو يفكرون في استخدامه:

1. ضمان إجراء اختبار فيروس جون كننغهام بانتظام كما يوصي طبيب الأعصاب - عادة كل 6 أشهر إذا كانت النتيجة سلبية في البداية
2. الالتزام بمراقبة الرنين المغناطيسي المجدولة - عادة سنوياً للمرضى منخفضي الخطورة، وبشكل أكثر تكراراً للمرضى مرتفعي الخطورة
3. مناقشة ملف المخاطر الفردي مع طبيبك، مع مراعاة عوامل مثل مدة العلاج والعمر والاستخدام السابق لمثبطات المناعة
4. مواصلة اليقظة لعدة أشهر بعد إيقاف ناتاليزوماب، حيث يستمر خطر اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي
5. الإبلاغ عن أي أعراض عصبية جديدة على الفور لفريق الرعاية الصحية الخاص بك، بما في ذلك التغيرات في الرؤية أو الكلام أو القوة أو التنسيق

تذكر أنه على الرغم من خطورة اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، فقد انخفض خطرها بشكل كبير مع استراتيجيات الإدارة الحالية. يظل ناتاليزوماب علاجاً فعالاً للغاية للعديد من مرضى التصلب المتعدد، ويدعم هذا البحث استمرار استخدامه مع إجراءات السلامة المناسبة.

معلومات المصدر

عنوان المقال الأصلي: معدل حدوث اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي والتقسيم الطبقي للمخاطر بين مستخدمي ناتاليزوماب في فرنسا

المؤلفون: ساندرا فوكوسيك، دكتور في الطب؛ فابيان رولوت، ماجستير في العلوم؛ رومان كيسي، دكتوراه؛ وآخرون

النشر: JAMA Neurology، 2020؛77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

ملاحظة: تستند هذه المقالة الصديقة للمريض إلى بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونشر أصلاً في JAMA Neurology. تحافظ على جميع النتائج المهمة ونقاط البيانات والاستنتاجات من الدراسة العلمية مع جعل المعلومات في متناول المرضى المتعلمين.